Флуконазол 0,2% розчин для інфузій пляшка 200 мл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ

(FLUCONAZOLE)

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить 2 мг флуконазолу

допоміжні речовини: натрію хлорид вода для ін&rsquo єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол протигрибковий засіб класу триазолів &ndash потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання опосередкованого цитохромом Р450 що є невід&rsquo ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450 ніж до різноманітних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida що зустрічаються найчастіше (включаючи C.albicans C.parapsilosis C.tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу тоді як C.krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинаміка &ndash фармакокінетика.

Відповідно до результатів досліджень на тваринах існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів спричинених видами Candida. Існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий але недостатній зв&rsquo язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою &ndash кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій спричинених штамами до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів які мають один або більше механізмів резистентності що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. іншими ніж C. Albicans видами що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (за визначенням Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів.

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації чутливості in vitro та клінічної відповіді було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки що не пов&rsquo язані із певним видом які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією та на контрольні точки пов&rsquo язані з певним видом що найчастіше асоціюються із інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

S &ndash чутливий

R &ndash резистентний

&alpha &ndash контрольні точки що не пов&rsquo язані із певним видом які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лише для мікроорганізмів для яких не існує специфічної контрольної точки

* &ndash дослідження чутливості не рекомендовані оскільки цей вид не є метою лікарської терапії

IE &ndash доказів щодо того чи є цей вид метою лікарської терапії недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90  % рівня флуконазолу у плазмі крові що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0 5-1 5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об&rsquo єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв&rsquo язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі що перевищують сироваткові досягаються у роговому шарі епідермісі дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12  днів лікування становила 73 мкг/г а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5 8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23 4 мкг/г через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7 1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4 05 мкг/г у здорових добровольців та 1 8 мкг/г при захворюваннях нігтів флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози міченої радіоактивними ізотопами лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4 а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації
< 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою &ndash шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Діти.

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження разового застосування 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2-8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг * годину/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18  годинами об&rsquo єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення із плазми крові що становив приблизно 24 години був після разового застосування флуконазолу. Цей показник є порівнянним з періодом напіввиведення флуконазолу із плазми крові після разового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11  днів до 11 місяців. Об&rsquo єм розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950  мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28  тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин) середня вага при народженні становила 900 г (від 750 до 1100  г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5  внутрішньовенних ін&rsquo єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44-185) в перший день потім знизився до 53  годин (30-131) на 7-й день та до 47 (27-68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*годин/мл) становила 271 (173-385) в перший день збільшилася до 490 (292-734) на 7-й день потім знизилася до 360 (167-566) на 13-й день. Об&rsquo єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070-1470) у перший день збільшувався до 1184 (510-2130) на 7  день та до 1328 (1040-1680) на 13  день.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22  пацієнтів (віком від 65 років) які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 із учасників одночасно застосовували діуретики. C_max становила 1 54 мкг/мл та досягалася протягом 1 3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76 4 ± 20 3 мкг*годину/мл. Середній період напіввиведення 46 2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно із аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74  мл/хв) відсоток флуконазолу що екскретувався із сечею у незміненому вигляді
(0-24  години 22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0 124 мл/хв/кг) у пацієнтів цієї вікової групи були нижчими ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування у дорослих таких захворювань як:

&ndash криптококовий менінгіт

&ndash кокцидiоїдоз

&ndash інвазивні кандидози

&ndash кандидози слизових оболонок включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу кандидурія хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок

&ndash хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевої терапії.

Профілактика у дорослих таких захворювань як:

&ndash рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку

&ndash рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку

&ndash профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові які отримують хіміотерапію чи пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Флуконазол застосовують дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки кандидоз стравоходу) інвазивних кандидозів криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом Флуконазол можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до флуконазолу інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду астемізолу пімозиду хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу « пірует» у пацієнтів які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій спричинених подовженням інтервалу QTc у пацієнтів які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало що застосування флуконазолу у дозах 400  мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосування цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400  мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках &ndash до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) і як наслідок &ndash до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) і як наслідок &ndash до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували що одночасне вживання їжі циметидину антацидів або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів які застосовують рифампіцин слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2С19. Окрім спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій що описані нижче при одночасному застосуванні із флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом
4-5 діб після його застосування у зв&rsquo язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400  мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀ можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A.  fumigatus. Клінічне значення результатів отриманих у ході цих досліджень невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом носової кровотечі шлунково-кишкових кровотеч гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу ймовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії наприклад мідазолам триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7 5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3 7 та 2 2 разу відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0 25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4 4 та 2 3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту який проходить курс лікування флуконазолом слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричинює підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін ісрадипін амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно але слід зважати на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю 12  здорових добровольців було продемонстровано що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин) або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин) підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин еверолімус сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2 7  мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1 8 разу. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові ймовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74) що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно із відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно із відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили флуконазол здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену лорноксикаму мелоксикаму диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів пов&rsquo язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % С_min &ndash на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу ймовірно спричинило посилення активності CYP3A4 що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід уважно стежити за пацієнтами які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиток увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду глібенкламіду гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: у плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень не проводили флуконазол ймовірно через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину) що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося що у пацієнта який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно але слід пам&rsquo ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2 5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в перший день потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_max та AUC_&tau вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 % 107 %) та 79  % (90 % ДІ: 40 % 128 %) відповідно. Невідомо чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128  % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами які застосовують таку комбінацію лікарських засобів слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій пов&rsquo язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження в якому взяли участь 18 здорових добровольців оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: проводилося 2 фармакокінетичних дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу &ndash на 24 %. Це свідчить про те що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому Флуконазол не слід застосовувати для