Фебуксостат Ксантіс 80 мг таблетки №28

Фебуксостат Ксантіс (Febuxostat Xantis) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: фебуксостат;

• 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, магнію оксид легкий, оболонка: полівініловий спирт, частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» або «120» з одного боку.

Фармако-терапевтична група

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідною речовиною 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфе-раза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека.

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена в фазі 3 трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні в порівнянні з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим, тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n = 134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n = 258) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤ 1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n = 10) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим, тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У табл. 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1. Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довго. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. 

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол в дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів з сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопуринол в дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат в дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n = 756). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45 % у групі застосування фебуксостату 40 мг, 67 % групі застосування фебуксостату 80 мг і 42 % групі застосування алопуринолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах фебуксостату у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45 % (120 мг раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 0 % у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці знижувався до рівня < 6,0 мг/дл у порівнянні з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/ 200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65 % випробовуваних).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах фебуксостату у 41 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 9 % у групі алопуринолу 300 мг/ 100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу — 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг/ 200 мг 1 раз на добу — 31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

У дослідженні APEX протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 % до 55 % пацієнтів проходили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тижнів випробувань (24–28 тижні), спостерігалися у 15 % пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг і 120 мг, 14 % пацієнтів групи застосування алопуринолу 300 мг і 20 % пацієнтів групи плацебо.

У дослідженні FACT протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тижнів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг і 120 мг та у 11 % пацієнтів групи застосування алопуринолу 300 мг.

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл, в порівнянні з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20–24 тижня по 49–52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021) було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, що проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n = 145). Приблизно для 69 % пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили < 6,0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4 % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4‑тижневий прийом фебуксостату з подвійно сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) у кожній з груп застосування фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота цих змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційні довгострокові дослідження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення плазмового рівня сечової кислоти менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня і з 200 до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи тяжких небажаних серцево-судинних явищ (ТНССЯ), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних патологій та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у ході подвійного сліпого дослідження.

Загалом, 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів для пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).

Первинна кінцева точка ТНССЯ спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8 % проти 10,4 % пацієнтів відповідно; співвідношення ризиків [СР] 1,03; двосторонній повторний 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,89—1,21).

При аналізі окремих компонентів ТНССЯ частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів; частота серцевих скорочень (ЧСС) 1,34; 95 % ДІ 1,03—1,73). Частота інших ТНССЯ була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, а саме: нелетального інфаркту міокарда (3,6 % проти 3,8 % пацієнтів; ЧСС 0,93; 95 % ДІ 0,72—1,21), нелетального інсульту (2,3 % проти 2,3 % пацієнтів; ЧСС 1,01; 95 % ДІ 0,73—1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6 % проти 1,8 % пацієнтів; ЧСС 0,86; 95 % ДІ 0,59—1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8 % проти 6,4 % пацієнтів; ЧСС 1,22; 95 % ДІ 1,01—1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана із ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпека застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію відносно зниження рівня уратів у порівнянні з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1 : 1), подвійно сліпе, опорне дослідження фази 3, в якому порівнювали застосування фебуксостату в дозуванні 120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA1—8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1—8 (мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 у порівнянні з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95 % довірчий інтервал: –238,600; –154,988]; p < 0,0001 ). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83 ± 26,98 порівняно з –4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчий інтервал: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % у групі фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % довірчий інтервал: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 % і 1,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95 % довірчого інтервалу: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % у групах фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад для пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі (Сmax) та площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (tmax (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу Сmax відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею Сmax зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC — на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином фебуксостат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування 14С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів і їхніх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів і їхніх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Ниркова недостатність.

При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг × год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг × год/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність.

При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено суттєвих змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.

Вік.

При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать.

При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату Сmax та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12 % відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак Сmax та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі в обох групах, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Клінічні характеристики.

Показання

Фебуксостат Ксантіс 80 мг та Фебуксостат Ксантіс 120 мг

• Застосовувати для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.

Фебуксостат Ксантіс 120 мг

• Застосовувати для лікування та профілактики гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Фебуксостат Ксантіс показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання Фебуксостату Ксантіс

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини лікарського засобу, зазначеної у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі і викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами (крім теофіліну), що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилися за участю людей.

Моделювальний та імітаційний аналіз даних доклінічного дослідження на щурах вказує на те, що у разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У ході опорного дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії «лікарський препарат — лікарський препарат» і «лікарський препарат — захворювання» не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон/ субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. В ході дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози цих препаратів.

Теофілін.

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax (максимальна концентрація) становить 28 %, AUC (площа під кривою) – 41 %, t1/2 (період напіввиведення) – 26 %). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/ інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації.

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі через 1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуроніза