Есзол 100 мг таблетки №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕСЗОЛ

(ESZOL^® )

Склад:

діюча речовина: іtraconazole

1 таблетка містить ітраконазолу 100  мг

допоміжні речовини: цукор сферичний гідроксипропілметилцелюлоза лактози моногідрат целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза повідон К  30 гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена натрію крохмальгліколят (тип  А) кремнію діоксид колоїдний безводний магнію стеарат покриття Opadry II 85G54039  рожевий: частково гідролізований спирт полівініловий тальк титану діоксид (Е  171) поліетиленгліколі лецитин заліза оксид червоний (Е  172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки вкриті оболонкою рожевого кольору з логотипом « ITR 100» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Код АТХ J02А С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ітраконазол &ndash похідне триазолу має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Щодо ітраконазолу граничні значення були встановлені лише для Candida spp. Для поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI  M27-A2 граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI такі: чутливі &le 0 125 чутливі дозозалежні                                                         0 25-0 5   резистентні &ge 1  мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибків.

Дослідження in vitro показали що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків патогенних для людини у концентраціях зазвичай &le 1  мкг/мл. Вони включають: дерматофіти (Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidermophyton floccosum) дріжджі (Candida spp. включаючи C. albicans C. glabrata та C. krusei Cryptococcus neoformans   Pityrosporum spp. Trichosporon spp. Geotrichum spp. ) Aspergillus spp. Histoplasma spp. Paracoccidioides brasiliensis Sporothrix schenckii Fonsecaea spp. Cladosporium spp. Blastomyces dermatitidis Coccidiodes immitis Pseudallescheria boydii Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candida krusei Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків що не пригнічуються ітраконазолом є зигоміцети (Rhizopus spp. Rhizomucor spp. Mucor spp. та Absidia spp.) Fusarium spp. Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальні плазмові концентрації після прийому внутрішньо досягаються впродовж 2-5  годин. Абсолютна біологічна доступність ітраконазолу становить 55  %. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при вживанні одразу після прийому препарату висококалорійної їжі.

Розподіл.

Більша частина ітраконазолу зв&rsquo язується з білками плазми крові (99 8  %) причому альбумін є головним зв&rsquo язувальним компонентом (99 6  % для гідроксиметаболіту). Також інтраконазол має високу афінність до жирів. Лише 0 2  % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв&rsquo язаної речовини. Уявний об&rsquo єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700  л) з чого можна припустити його обширний розподіл у тканинах: концентрації у легенях нирках печінці кістках шлунку селезінці та м&rsquo язах були у 2-3  рази вищі за концентрації у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах особливо у шкірі у 4  рази перевищувало таке у плазмі крові.

Біотрансформація.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Одним з таких метаболітів є гідроксіітраконазол що має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідроксіітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2  рази вищі ніж концентрації ітраконазолу.

Згідно з дослідженнями in vitro CYP3A4 &ndash головний фермент залучений до процесу метаболізму ітраконазолу.

Виведення.

Приблизно 35  % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів з сечею та приблизно 54  % &ndash з калом. Виведення вихідної лікарської речовини нирками становить менше 0 03  % дози у той час як виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3  % до 18  %. Кліренс ітраконазолу знижується у разі вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

Лінійність/нелінійність.

Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові впродовж багаторазового прийому. Рівноважні концентрації досягаються протягом 15  днів значення C_max та AUC у 4-7  разів вищі ніж після одноразового застосування. Середній період напіввиведення становить 40  годин після повторюваних доз.

Особливі категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність: фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100  мг ітраконазолу було проведено з участю здорових та хворих на цироз пацієнтів. Не спостерігалося клінічно значущої різниці AUC між цими двома групами. У пацієнтів із цирозом спостерігалося клінічно значуще зменшення середньої C_max (47  %) та збільшення у 2  рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37 ± 17 проти 16 ± 5  годин).

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам хворим на цироз.

Ниркова недостатність: доступна лише обмежена кількість даних щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції нирок. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Вульвовагінальний кандидоз

- висівкоподібний лишай

- дерматомікози спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidermophyton floccosum) наприклад дерматофітія стоп паховий дерматомікоз дерматофітія тулуба дерматофітія кистей рук

- орофарингеальний кандидоз

- оніхомікози спричинені дерматофітами та/або дріжджами

- гістоплазмоз

- системні мікози (у випадках коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами що може бути зумовлено наявною патологією нечутливістю патогена або токсичністю препарату):

- аспергільоз та кандидоз

- криптококоз (включно з криптококовим менінгітом): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи

- підтримувальна терапія у пацієнтів із СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітраконазол слід призначати для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках коли стандартна терапія є недостатньою.

Протипоказання.

Ітраконазол протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини  або будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування ітраконазолу та субстратів CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних та побічних реакцій та станів що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QТ та вентрикулярних тахіаритмій включно з випадками тріпотіння-мерехтіння шлуночків аритмії з потенціальним летальним наслідком. Дані лікарські засоби перелічені у розділі « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

Протипоказано застосування ітраконазолу пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією такою як застійна серцева недостатність або застійною серцевою недостатністю в анамнезі за винятком лікування інфекцій що загрожують життю (див. розділ « Особливості застосування» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4 можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та
P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз.

Лікарські засоби які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Лікарські засоби які знижують кислотність шлунку (препарати які нейтралізують кислоту такі як алюмінію гідроксид або супресори виділення кислоти такі як антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи) впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та таблеток ітраконазолу:

-                  при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів що знижують кислотність ітраконазол слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю такими як недієтична кола

-                  лікарські засоби що нейтралізують кислоту (наприклад алюмінію гідроксид) слід застосовувати щонайменше за 1  годину до або через 2  години після застосування ітраконазолу

-                  слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають:

-                  антибактеріальні: ізоніазид рифабутин (також у підрозділі « Лікарські засоби концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол» ) рифампіцин

-                  протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі « Лікарські засоби концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол» ) фенобарбітал фенітоїн

-                  противірусні: ефавіренц невірапін.

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2  тижні до протягом та впродовж 2  тижнів після лікування ітраконазолом за винятком тих випадків коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

Лікарські засоби які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові:

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

-  антибактеріальні: ципрофлоксацин кларитроміцин еритроміцин

-  противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір ритонавір-підсилений фосампренавір індинавір ритонавір (також у підрозділі « Лікарські засоби концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол» ).

Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

Лікарські засоби концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол:

Ітраконазол та його основний метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів які метаболізуються ферментом CYP3A4 та транспортування ліків P-глікопротеїном що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та ліків що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня який майже не виявляється у плазмі крові впродовж від 7 до 14  днів залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4 відміна препарату має бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Супутні лікарські засоби згруповані у наступні категорії:

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2  тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2  тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати окрім випадків коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

Приклади ліків концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом наведені у таблиці з відповідними рекомендаціями.

^a Також див. « Лікарські засоби які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові» .

^b Також див. « Лікарські засоби які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові» .

Лікарські засоби концентрацію яких знижує ітраконазол.

Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість.

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце.

У дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з&rsquo ясована.

Відомо що ітраконазол проявляє негативний інотропний ефект повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності пов&rsquo язаної із його застосуванням. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу ніж серед повідомлень з меншою добовою дозою отже ризик серцевої недостатності може збільшуватися  залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід приймати пацієнтам з наявною застійною серцевою недостатністю або у анамнезі за винятком випадків коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як важкість показання режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів тяжкі захворювання легенів такі як обструктивні ураження легенів ниркова недостатність або інші захворювання що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності лікування слід проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект що може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Вплив на печінку.

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко зустрічалися випадки тяжкої гепатотоксичності включно з випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі які лікувалися за системними показаннями мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту а саме: анорексії нудоти блювання підвищеної втомлюваності болю у животі або потемніння сечі. При   наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від інших препаратів лікування розпочинати тільки за умови що очікуваний результат перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунку.     

При зниженій кислотності шлунку абсорбція ітраконазолу з таблеток погіршується. Пацієнтам які одночасно з ітраконазолом застосовують препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид) слід дотримуватися щонайменше двогодинної перерви між прийомами цих лікарських засобів. Пацієнтам з ахлоргідрією наприклад хворим на СНІД або таким які приймають Н₂-блокатори або інгібітори протонної помпи рекомендується приймати ітраконазол з напоями типу кола.

Пацієнти літнього віку.

Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Препарат не слід застосовувати пацієнтам літнього віку якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки.

Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. 

Порушення функції нирок.

Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху.

Повідомлялося про випадки тимчасової чи стійкої втрати слуху у пацієнтів які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином який протипоказаний (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю.

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад пацієнти з нейтропенією СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями що безпосередньо загрожують життю.

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ « Фармакокінетика» ) таблетки ітраконазолу не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів спричинених  системними грибковими інфекціями.

Пацієнти хворі на СНІД.

У пацієнтів хворих на СНІД які лікували системну грибкову інфекцію таку як споротрихоз бластомікоз гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний) та у яких існує загроза рецидиву лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.

Нейропатія.

При виникненні нейропатії пов&rsquo язаної із застосуванням ітраконазолу слід припинити лікування.

Перехресна резистентність.

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те що види грибків Candida що спричиняють захворювання резистентні до флуконазолу не можна стверджувати що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.

Потенціал взаємодії.

Ітраконазол може клінічно значуще взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Ітраконазол слід застосовувати не раніше ніж через 2  тижні після завершення лікування індукторами CYP3A4 (рифампіцином рифабутином фенобарбіталом фенітоїном карбамазепіном екстрактом звіробою (Hipericum perforatum)). Застосування ітраконазолу одночасно з цими лікарськими засобами може призвести до недостатньої терапевтичної концентрації ітраконазолу в плазмі крові і відповідно до неефективності лікування.

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Якщо у Вас встановлена непереносимість деяких цукрів проконсультуйтеся з лікарем перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Препарат містить цукор що слід враховувати при призначенні хворим на цукровий діабет.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Ітраконазол не слід призначати вагітним окрім випадків системних лейкозів що загрожують життю коли потенційна користь для матері перевищує ризик негативного впливу на плід.

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Є обмежені дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності. Повідомлялося про випадки аномалій розвитку (вади розвитку скелета сечостатевого тракту серцево-судинної системи та органів зору а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку). Однак причинний зв&rsquo язок з ітраконазолом не був встановлений. Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу у I  триместрі вагітності (переважно у пацієнток які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з жінками які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку які приймають ітраконазол слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю.

Незначні кількості ітраконазолу екскретуються у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом для матері. У разі необхідності жінці слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам' ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення розлади зору та втрата слуху (див. розділ « Побічні реакції» ) що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки застосовувати перорально одразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Таблетки слід ковтати цілими.

Схеми лікування дорослих для кожного показання наступні:

Тривалість лікування системних грибкових уражень повинна коригуватися залежно від мікологічної та клінічної відповіді н