Ендоксан порошок для приготування розчину 200 мг №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕНДОКСАН^Ò 200 мг ЕНДОКСАН^Ò 500 мг ЕНДОКСАН^Ò 1 г

(ENDOXAN^Ò 200 mg ENDOXAN^Ò 500 mg ENDOXAN^Ò 1 g)

Склад:

діюча речовина: cyclophosphamide

1 флакон містить:

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін' єкцій.

  Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Циклофосфамід. Код АТС L01A А01.

Клінічні характеристики.

Показання.

ЕНДОКСАН^® призначений для застосування у хіміотерапії перерахованих нижче пухлин у комбінації з іншими антинеопластичними засобами: 

-            індукція ремісії і консолідуюча терапія при гострому лімфоцитарному лейкозі

-            індукція ремісії при хворобі Ходжкіна

-            неходжкінські лімфоми (залежно від гістологічного типу і від стадії захворювання також у вигляді монотерапії)

-            хронічний лімфоцитарний лейкоз після відсутності ефективності стандартної терапії (хлорамбуцил/преднізон)

-            індукція ремісії при плазмоцитомі (також у комбінації з преднізоном)

-            ад&rsquo ювантна терапія раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії

-            паліативна терапія поширеного раку молочної залози

-            поширений рак яєчників

-            дрібноклітинний рак легенів

-            саркома Юїнга

-            нейробластома

-            рабдоміосаркома у дітей

-            остеосаркома.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при:

-            тяжких апластичних анеміях у вигляді монотерапії або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном

-            гострому мієлоїдному і гострому лімфоцитарному лейкозі у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном

-            хронічному мієлоїдному лейкозі у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном.

Прогресуючі аутоімунні захворювання: тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту і гранулематозу Вегенера.

Протипоказання.

ЕНДОКСАН^® протипоказаний при:

·                   відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду або до інших компонентів препарату

·                   тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією)

·                   інфекції сечовивідних шляхів

·                   затримці сечовипускання

·                   активних інфекціях

·                   гострій уротеліальній токсичності після лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією

·                   вагітності або годуванні груддю.

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенна інфузія.

ЕНДОКСАН^® може призначати тільки досвідчений онколог.

Дозування слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально.

Наступні рекомендації відносно дозування можна використовувати для дітей та дорослих.

Індукція ремісії і консолідаційна терапія при гострому лімфоцитарному лейкозі

Циклофосфамід можна застосовувати у дитячій і дорослій вікових групах залежно від різних груп ризику у рамках різних комплексів поліхіміотерапії. Типове дозування з метою індукції ремісії і проведення консолідаційної терапії у дорослих становить 650 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ)  циклофосфаміду в/в наприклад у комбінації з цитарабіном і меркаптопурином.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

600 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 6-й у комбінації з вінкристином і преднізоном або 400 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у дні 1-й та 5-й також у комбінації з вінкристином і преднізоном повторювати кожні 3 тижні.

Хвороба Ходжкіна

650 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у дні 1-й та 8-й у комбінації з вінкристином прокарбазином і преднізоном (« COPP-протокол» ).

Неходжкінські лімфоми

Циклофосфамід можна застосовувати при неходжкінських лімфомах (НХЛ) залежно від гістологічного типу і стадії захворювання у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими препаратами. Далі наведена стандартна терапія для неходжкінських лімфом з низьким і середнім/високим ступенями малігнізації:

НХЛ з низьким ступенем малігнізації: 600-900 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у вигляді монотерапії або у комбінації з кортикостероїдами повторювати кожні 3-4 тижні

НХЛ з середнім чи високим ступенем малігнізації: 750 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з доксорубіцином вінкристином і преднізоном (« CHOP-протокол» ) повторювати кожні 3-4 тижні.

Плазмоцитома

1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з преднізоном повторювати кожні 3 тижні.

Прикладом поліхіміотерапії ефективність якої доведена для лікування плазмоцитоми є так званий « VBMCP-протокол» який наводиться нижче:

400 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з мелфаланом кармустином вінкристином і преднізоном повторювати кожні 5 тижнів.

Рак молочної залози

Циклофосфамід слід застосовувати для ад&rsquo ювантної і паліативної терапії раку молочної залози у комбінації з іншими цитостатиками. Далі для прикладу наведено два протоколи ефективність яких доведена:

« CMF-протокол» : 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у дні 1-й та 8-й у комбінації з метотрексатом і 5-фторурацилом повторювати кожні 3-4 тижні.

« CAF-протокол» : 500 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і 5-фторурацилом повторювати кожні 3-4 тижні.

Поширений рак яєчників

750 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з цисплатином повторювати кожні 3 тижні.

500-600 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з карбоплатином повторювати кожні 4 тижні.

Дрібноклітинний рак легенів

Циклофосфамід слід застосовувати у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. У якості прикладу ефективної поліхіміотерапії нижче наводиться так званий « CAV-протокол» :

1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і вінкристином повторювати кожні 3 тижні.

Саркома Юїнга

Прикладом поліхіміотерапії ефективність якої при саркомі Юїнга доведена є наведений нижче « VACA-протокол» :

500  мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в 1 раз на тиждень у комбінації з вінкристином доксорубіцином та актиноміцином D.

Остеосаркома

Циклофосфамід слід застосовувати у рамках комплексної поліхіміотерапії для неоад&rsquo ювантної (передопераційної) та ад&rsquo ювантної (післяопераційної) терапії. Далі наведено протокол Мультиінституціонального дослідження остеосаркоми (МІОS) як приклад ад&rsquo ювантної терапії: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в на добу у день 2-й на      2-й 13-й 26-й 39-й і 42-й тижні лікування у комбінації з блеоміцином актиноміцином D доксорубіцином цисплатином і метотрексатом.

Нейробластома

Залежно від стадії захворювання і віку пацієнта циклофосфамід слід застосовувати у рамках різних хіміотерапевтичних протоколів. Прикладом комбінованої терапії поширеної нейробластоми є наведений нижче « OPEC-протокол» :

600 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з вінкристином цисплатином і теніпозидом повторювати кожні 3 тижні.

Рабдоміосаркома у дітей

Циклофосфамід слід застосовувати залежно від стадії захворювання і гістологічного типу у різних протоколах комплексної поліхіміотерапії. Типове дозування для пацієнтів на          III стадії (після операції наявний макроскопічний залишок пухлини) і IV (віддалені метастази) становить 10 мг/кг маси тіла циклофосфаміду в/в протягом 3-х послідовних днів з багаторазовим повторенням у комбінації з вінкристином та актиноміцином D (« VAC-протокол» ).

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозах

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду в/в на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: належний вибір компонентів терапії для комбінації з циклофосфамідом потребує спеціальних знань оскільки результати лікування можуть суттєво відрізнятися для різних комбінацій залежно від основного захворювання і його стадії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при хронічному мієлоїдному лейкозі

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду в/в на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: при хронічному мієлоїдному лейкозі обидві можливі комбінації компонентів циклофосфаміду призводять до схожих результатів терапії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії

Наступні рекомендації щодо дозування діють для підготовки без опромінення усього тіла від якого зазвичай відмовляються при тяжкій апластичній анемії:

50 мг/кг маси тіла циклофосфаміду в/в на добу 4 дні поспіль у вигляді монотерапії або у комбінації з антитимоцитарним глобуліном.

При наявності анемії Фанконі добову дозу необхідно зменшити з 50 до 35 мг/кг маси тіла  циклофосфаміду в/в на добу 4 дні поспіль.

Тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту гранулематозу Вегенера

Дозування при в/в введенні.

Початкова доза 500-1000 мг/м² ППТ в/в.

Протягом лікування препаратом ЕНДОКСАН^® необхідно постійно контролювати лейкоцити і тромбоцити. Подальше дозування &ndash підвищення або зниження початкової дози &ndash проводити за результатами лабораторних аналізів.

При зниженні печінкової або ниркової функцій дозу препарату ЕНДОКСАН^® необхідно зменшити. Науковий досвід щодо застосування циклофосфаміду у великих дозах при зниженій функції нирок або печінки відсутній. При стандартному дозуванні циклофосфаміду діють наведені нижче рекомендації щодо дозування.

Порушення функції нирок

Звичайною рекомендацією є зниження дози приблизно на 50 % при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Порушення функції печінки

Звичайною рекомендацією є зниження дози приблизно на 25 % при рівні білірубіну сироватки крові від 3 1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів у крові: на початку лікування &ndash з інтервалом 5-7 днів якщо кількість лейкоцитів знижується до < 3000/мм³ &ndash   кожні 2 дні а в деяких випадках &ndash щоденно. При тривалому лікуванні загалом достатньо брати аналіз крові 1 раз на 2 тижні. У випадку появи ознак ураження кісткового мозку рекомендується контролювати кількість еритроцитів та тромбоцитів. Слід регулярно досліджувати осад сечі на вміст еритроцитів.

Приготування розчину

Для приготування розчину для ін&rsquo єкцій фізіологічний розчин додати до сухої речовини у флаконі в таких кількостях:

Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.

Розчин придатний для внутрішньовенного застосування причому найкраще вводити препарат у вигляді саме внутрішньовенної інфузії. Введення можна здійснювати у вигляді болюсної ін&rsquo єкції або короткої інфузії. Перед протягом і після лікування необхідно звернути увагу на вживання великої кількості рідини а також регулярне випорожнення сечового міхура. Тривалість лікування визначає лікар.

При короткотерміновому внутрішньовенному вливанні розчин препарату ЕНДОКСАН^® додавати до розчину Рінгера фізіологічного розчину або розчину глюкози до загального об&rsquo єму приблизно 500 мл. Тривалість інфузії &ndash від 30 хв до 2 годин залежно від об&rsquo єму.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань застосованої комбінації хіміотерапевтичних препаратів загального стану здоров&rsquo я пацієнта лабораторних показників і відновлення кількості формених елементів крові.

Побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції повідомлялися під час постмаркетингового спостереження. Реакції представлені за класами систем органів згідно MedDRA термінам переважного використання та з урахуванням тяжкості у разі можливості.

Інфекції та інвазії: підвищений ризик і тяжкість пневмоній (включаючи летальні наслідки) інші бактеріальні грибкові вірусні протозойні паразитарні інфекції реактивація латентних інфекцій включаючи вірусний гепатит туберкульоз вірус Джона Канінгема із прогресивною багатовогнищевою лейкоенцефалопатією (включаючи летальні наслідки) Pneumocystіs jіrovecі оперізуючий лишай Strongyloіdes сепсис септичний шок (включаючи летальні наслідки).

Новоутворення доброякісні злоякісні та невизначеного характеру (включаючи кісти та поліпи): гострий лейкоз (гострий мієлоїдний лейкоз гострий промієлоцитарний лейкоз) мієлодиспластичний синдром лімфома (неходжкінська лімфома) саркоми нирково-клітинна карцинома рак ниркової миски рак сечового міхура рак сечовивідних шляхів рак щитовидної залози вторинні злоякісні новоутворення пов&rsquo язані з лікуванням канцерогенний ефект у потомства синдром лізису пухлини розвиток основних злоякісних утворень включаючи летальні результати.

З боку крові і лімфатичної системи: мієлосупресія що проявляється недостатністю функції кісткового мозку панцитопенія нейтропенія агранулоцитоз гранулоцитопенія   тромбоцитопенія (ускладнена кровотечею) лейкопенія анемія нейтропенічна гарячка лімфопенія гемолітичний уремічний синдром (з тромботичною мікроангіопатією) синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції зниження рівня гемоглобіну.

З боку імунної системи: імуносупресія анафілактичний шок анафілактичні/ анафілактоїдні реакції (включаючи летальні наслідки) реакції гіперчутливості.

З боку ендокринної системи: водна інтоксикація синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та харчування: гіпонатріємія затримка води анорексія підвищення рівня глюкози крові зниження рівня глюкози.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: енцефалопатія судоми запаморочення нейротоксичність у вигляді синдрому задньої зворотної лейкоенцефалопатії мієлопатія периферична нейропатія полінейропатія невралгія дизестезія гіпестезія парестезія тремор порушення смакових відчуттів гіпогевзія паросмія.

З боку органів зору: нечітке бачення порушення зору кон&rsquo юнктивіт підвищена сльозотеча.

З боку органів слуху та лабіринту: глухота погіршення слуху шум у вухах.

З боку серця: зупинка серця шлуночкова фібриляція шлуночкова тахікардія кардіогенний шок ексудативний перикардит (що прогресує до блокади  серця) міокардіальна кровотеча інфаркт міокарда застійна серцева недостатність серцева недостатність (включаючи летальні наслідки) лівошлуночкова недостатність лівошлуночкова дисфункція кардіоміопатія міокардит перикардит кардит фібриляція передсердь надшлуночкова аритмія шлуночкова аритмія брадикардія тахікардія прискорене серцебиття подовження QT-інтервалу  на ЕКГ зменшення фракції викиду.

З боку судин: легенева емболія венозний тромбоз васкуліт периферична ішемія артеріальна гіпертензія припливи гарячі припливи зниження аретеріального тиску.

Дихальні торакальні та медіастинальні розлади: пневмоніт інтерстиціальна пневмонія легенева веноооклюзійна хвороба синдром гострої дихальної недостатності інтерстиціальна хвороба легень у вигляді легеневого фіброзу дихальна недостатність (включаючи летальні наслідки) облітеруючий бронхіоліт організуюча пневмонія алергійний альвеоліт     респіраторний дистрес-синдром легенева гіпертензія набряк легенів плевральний випіт бронхоспазм диспное гіпоксія кашель закладеність носа дискомфорт у носі ротоглотковий біль ринорея чхання.

З боку шлунково-кишкового тракту: геморагічний ентероколіт шлунково-кишкова кровотеча гострий панкреатит коліт ентерит тифліт утворення виразок на слизовій оболонці стоматит діарея нудота блювання запор абдомінальний біль абдомінальний дискомфорт.

З боку гепатобіліарної системи: венооклюзійна хвороба печінки холестатичний гепатит цитолітичний гепатит гепатит холестаз гепатотоксичність із печінковою недостатністю печінкова енцефалопатія асцит гепатомегалія жовтяниця підвищення рівня білірубіну у крові розлади функції печінки підвищення рівня ферментів печінки (аспартатамінотрансферази аланінамінотрансферази лужної фосфатази крові гамма-глутамілтрансферази).

З боку шкіри і підшкірних тканин: токсичний епідермальний некроліз синдром Стівенса-Джонсона мультиформна еритема долонно-підошовна еритродизестезія дерматит опроміненої ділянки еритема у ділянці опромінення токсичні висипання на шкірі кропив&rsquo янка дерматит висипи пухирі свербіж еритема знебарвлення шкіри та нігтів ураження нігтів алопеція набрякання обличчя гіпергідроз.

З боку кістково-м&rsquo язової системи: гострий некроз скелетних м&rsquo язів склеродермія м&rsquo язові спазми міалгія артралгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: ниркова недостатність некроз ниркових канальців розлади ниркових канальців порушення функції нирок токсична нефропатія геморагічний цистит геморагічний уретрит некроз сечового міхура виразковий цистит субуретральна кровотеча набряк стінки сечового міхура інтерстиційне запалення сечового міхура фіброз і контрактура сечового міхура гематурія нефрогенний нецукровий діабет цистит атипові епітеліальні клітини сечового міхура підвищення рівня креатиніну крові підвищення рівня азоту сечовини крові підвищення рівня сечової кислоти особливо у пацієнтів з неходжкінською лімфомою.

Вагітність післяпологовий період та перинатальний стан: передчасні пологи.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: безпліддя недостатність функції яєчників розлади функції яєчників розлади овуляції аменорея олігоменорея атрофія яєчків азооспермія олігоспермія зниження рівня естрогену у крові підвищення рівня гонадотропіну у крові.

Вроджені сімейні та генетичні розлади: внутрішньоутробна загибель плода вади розвитку плода затримка розвитку плода ембріональна токсичність (включаючи мієлосупресію гастроентерит).

Загальні розлади: поліорганна недостатність погіршення загального фізичного стану грипоподібне захворювання гарячка набряк біль у грудях мукозит астенічні стани озноб втома слабкість головний біль реакції у місці ін&rsquo єкції/інфузії інший біль запалення привушної залози.

Лабораторні показники: зростання рівня лактатдегідрогенази зростання рівня                                  C-реактивного білка.

Передозування.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий. Лікування передозування включає в себе негайне припинення прийому препарату ЕНДОКСАН^® а також загальні підтримуючі заходи для зниження та уникнення можливого розвитку токсичної фази. При передозуванні поміж інших реакцій слід припускати пригнічення функції кісткового мозку найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідний постійний контроль показників крові і контроль стану пацієнта. При розвитку нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків (антибіотик широкого спектра дії при необхідності ̶ з гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором або гранулоцитарно-макрофагальним            колонієстимулювальним фактором). При розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити залежно від потреби поповнення тромбоцитів.

Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою гемодіалізу оскільки він має низький рівень зв&rsquo язування з білками плазми крові. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду що не метаболізувався у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5-11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. Для попередження геморагічного циститу можна застосовувати препарат УРОМІТЕКСАН (Месна) внутрішньовенно протягом 24-48 годин а також проводити гідратацію та алкілізацію сечі. Месну (20 % застосованої дози препарату ЕНДОКСАН^® ) слід вводити внутрішньовенно безпосередньо після введення надмірної дози препарату ЕНДОКСАН^® і через 4 та 8 годин після застосування препарату ЕНДОКСАН^® .

Це особливо стосується високодозової підготовки циклофосфамідом і комбінаціями з циклофосфамідом перед алогенною трансплантацією кісткового мозку коли очікується підвищений рівень тяжкості дозозалежних побічних реакцій.

При дуже високих дозах загальну дозу месни можна збільшити до 120-160  % відповідної дози препарату ЕНДОКСАН^® .

Примітка: при ненавмисному паравенозному введенні належним чином розведеного циклофосфаміду загрози цитотоксичного ушкодження тканин зазвичай не існує тому що цитотоксична активність головним чином має місце після біоактивації що відбувається переважно у печінці.

Однак якщо екстравазація відбулася слід негайно зупинити інфузію аспірувати введений препарат за допомогою голки промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

ЕНДОКСАН^® протипоказаний при вагітності або годуванні груддю.

Циклофосфамід проникає через плацентарний бар&rsquo єр. Лікування циклофосфамідом може спричинити мутагенну дію у чоловіків і жінок та ушкодження плода при застосуванні вагітним жінкам.

Повідомлялося про виникнення вроджених вад розвитку у дітей народжених від матерів які отримували циклофосфамід протягом I триместру вагітності. Однак наявні також повідомлення про дітей які народилися без вад розвитку від жінок які зазнали впливу препарату у I триместрі.

Експозиція циклофосфаміду in utero може спричинити викидень затримку розвитку плода та ембріотоксичну дію яка проявляється у новонароджених у тому числі лейкопенію анемію панцитопенію тяжку гіпоплазію кісткового мозку та гастроентерит.

Дані одержані на тваринах вказують на підвищений ризик невдалої вагітності та вад розвитку який може зберігатися після припинення лікування циклофосфамідом оскільки існують ооцити/фолікули які зазнали впливу циклофосфаміду під час фази дозрівання.

Після I триместру вагітності якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода хіміотерапію можна проводити тільки після повідомлення хворій про незначний але можливий ризик тератогенних ефектів. Жінкам не можна вагітніти під час лікування препаратом ЕНДОКСАН^® і 6 місяців після його закінчення. Якщо протягом лікування пацієнтка завагітніє то слід отримати консультацію у генетика.

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко жінкам під час лікування слід припинити годування груддю. У дітей яких годували матері які лікувалися циклофосфамідом відзначали нейтропенію тромбоцитопенію низький гемоглобін та діарею.

Діти. Рекомендації щодо підбирання дози та застосування препарату для лікування дітей та підлітків такі як і для дорослих пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

При застосуванні препарату ЕНДОКСАН^® та приготуванні розчину необхідно дотримуватися правил техніки безпеки для роботи з цитотоксичними речовинами.

Особливості застосування.

Застереження

Анафілактичні реакції перехресна чутливість з іншими алкілуючими засобами

При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій у тому числі з летальними наслідками.

Повідомлялося про можливість перехресної чутливості з іншими алкілуючими засобами.

Мієлосупресія імуносупресія інфекції

Застосування циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.

Мієлосупресія зумовлена застосуванням циклофосфаміду може призводити до лейкопенії нейтропенії тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних інколи летальних інфекцій. Також відзначені випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій відзначених на тлі застосування циклофосфаміду належать пневмонія а також інші бактеріальні грибкові вірусні протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних грибкових вірусних протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії на розсуд лікаря може бути призначена антимікробна профілактика.

У випадку нейтропенічної лихоманки слід застосовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.

Циклофосфамід слід з обережністю застосовувати або взагалі уникати його застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Крім випадків коли це абсолютно необхідно циклофосфамід не слід застосовувати пацієнтам із кількістю лейкоцитів менше 2500 клітин/мікролітр (клітин/мм³) та/або кількістю тромбоцитів менше 50000 клітин/мікролітр (клітин/мм³).

У випадку наявності або виникнення у пацієнта серйозної інфекції не слід розпочинати терапію циклофосфамідом або терапію слід перервати чи зменшити дозу препарату.

Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів а також час необхідний для відновлення їх кількості можуть збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.

Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1-2 тижні лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко і рівні клітин периферичної крові нормалізуються зазвичай приблизно через 20 днів.

Тяжкої мієлосупресії варто очікувати особливо у пацієнтів які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.

Гематологічні параметри всіх пацієнтів протягом періоду лікування слід ретельно конт