Дуодарт 0,5 мг/0,4 мг капсули №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДУОДАРТ

(DUODART&trade )

Склад:

діюча речовина: дутастерид тамсулозину гідрохлорид

1 капсула містить дутастериду 0 5 мг та тамсулозину гідрохлориду 0 4 мг

допоміжні речовини: монодигліцериди кислоти каприлової бутилгідрокситолуол (Е 321) желатин гліцерин титану діоксид (Е 171) заліза оксид жовтий (Е 172) тригліцериди середнього ланцюга та лецитин целюлоза мікрокристалічна метакрилатного сополімеру дисперсія тальк триетилцитрат

оболонка твердої капсули: карагінан (Е 407) калію хлорид титану діоксид (Е 171) FD& C Yellow 6 (E 110) гіпромелоза віск карнаубський крохмаль кукурудзяний заліза оксид червоний (Е 172) SW-9008 Black Ink (шелак пропіленгліколь заліза оксид чорний (Е  172) калію гідроксид).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Фармакотерапевтична група. Засоби що застосовують при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоніст &alpha 1-адренорецепторів. Код АТС G04CА52.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування помірних та тяжких симптомів  доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Зменшення ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів з помірними та тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Протипоказання.

Дуодарт не застосовують для лікування жінок і дітей (див. розділ « Застосування у період вагітності та годування груддю» ).

Дуодарт протипоказаний хворим з підвищеною  чутливістю до дутастериду інших інгібіторів 5a-редуктази тамсулозину (включаючи тамсулозиніндукований ангіоневротичний набряк) інших компонентів препарату або до сої і арахісу.

Дуодарт протипоказаний хворим які мають в анамнезі ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Дуодарт протипоказаний хворим з тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі (включаючи хворих літнього віку)

Рекомендована доза Дуодарту &ndash 1 капсула (0 5 мг/0 4 мг) на добу для перорального прийому через 30 хвилин після їжі. Капсулу слід ковтати цілою не відкривати та не розжовувати оскільки при контакті із вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.

Дуодарт можна застосовувати для заміщення комбінованої терапії дутастеридом та тамсулозину гідрохлоридом з метою полегшення лікування.

Заміна Дуодартом  дутастериду або тамсулозину гідрохлориду при монотерапії можлива якщо це клінічно обґрунтовано.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика дутастериду-тамсулозину у хворих з нирковою недостатністю не вивчалась. Змінювати дозу препарату для лікування таких хворих не потрібно (див. розділ « Особливості застосування» та « Фармакокінетика» ).

Печінкова недостатність

Фармококінетика дутастериду-тамсулозину у хворих з печінковою недостатністю не вивчалась тому препарат слід застосовувати з обережністю при легкій та помірній печінковій недостатності (див. розділ « Особливості застосування» та « Фармакокінетика» ). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний (див. розділ « Протипоказання» ).

Побічні реакції.

Клінічні дослідження застосування Дуодарту не проводилися однак було продемонстровано біоеквівалентність Дуодарту сумісному застосуванню дутастериду та тамсулозину. Інформацію про одночасне застосування одержано з дослідження CombAT (комбінація Аводарту та тамсулозину) в якому порівнювали комбінації дутастериду в дозі 0 5 мг та тамсулозину 0 4 мг один раз на добу протягом 4 років або монотерапії цими препаратами.

Інформацію про профілі побічних реакцій для кожного компонента окремо (дутастерид та тамсулозин) також наведено нижче.

Одночасне застосування дутастериду та тамсулозину

Дані клінічних досліджень

За даними 4-річного дослідження CombAT відсоток  побічних реакцій визначених дослідниками протягом першого другого третього та четвертого років лікування                  змінювався відповідно: 22 % 6% 4% та 2 % при комбінованій терапії дуастерид + тамсулозин 15 % 6 % 3 % та 2 %  при монотерапії дутастеридом 13 % 5 % 2 % та 2 % при монотерапії тамсулозином. Вищий відсоток побічних реакцій у групі яка отримувала комбіновану терапію протягом першого року лікування зумовлений вищими показниками репродуктивних порушень а саме порушення еякуляції які спостерігались у групі.

Такі побічні реакції визначені дослідниками спостерігалися (з частотою виникнення більше

1 %) в ході проведення дослідження CombAT. Відсоток виникнення таких побічних реакцій протягом чотирьох років лікування наведено у таблиці:

^a                          Комбінація &ndash 0 5 мг дутастериду один раз на  добу та 0 4 мг тамсулозину один раз на добу.

_b                      побічні реакції пов&rsquo язані з порушенням сексуальної функції асоціюються з

                лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулосином).

                Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Роль дутастериду в

                їх тривалості невідома.

^с                          Комбіноване поняття « серцева недостатність» включає в себе застійну серцеву недостатність серцеву недостатність недостатність лівого шлуночка гостру серцеву недостатність кардіогенний шок гостру недостатність лівого шлуночка недостатність правого шлуночка гостру недостатність правого шлуночка недостатність шлуночка кардіопульмональну недостатність конгестивну кардіопатію.

^d                          Включаючи гіперестезію та збільшення грудних залоз.

Монотерапія дутастеридом

Дані клінічних досліджень

У трьох плацебо-контрольованих дослідженнях застосування дутастериду (n=2167) порівняно з плацебо (n=2158) III фази побічні реакції які спостерігалися через один або два роки після лікування були подібні за типом та частотою виникнення до тих що спостерігалися при монотерапії дутастеридом в ході дослідження CombAT (див. таблицю вище).

У відкритій додатковій фазі цих досліджень не спостерігалося жодних змін профілю побічних реакцій протягом наступних 2 років.

Дані постмаркетингових досліджень

У постмаркетинговому спостерженні побічні реакції фіксувались із спонтанних повідомлень тому точна частота таких реакцій невідома.

Порушення з боку імунної системи:

Частота невідома: алергічні реакції включаючи висип свербіж кропив&rsquo янку локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку психіки:

Частота невідома: депресія.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:

Рідко: алопеція (головним чином втрата волосся на тілі) гіпертрихоз.

Порушення з боку репродуктивної системи та грудних залоз:

Частота невідома: тестикулярний біль та набряк.

Монотерапія тамсулозином

Дані клінічних  та постмаркетингових досліджень

Побічні реакції та частота виникнення наведені нижче у таблиці базуються на загальновідомих даних. Реакції які спостерігаються часто та нечасто співвідносяться з тими які спостерігалися в ході клінічного дослідження а категорії частоти виникнення загалом відображають частоту виникнення порівняно з плацебо. Реакції які спостерігаються рідко та дуже рідко порівнянні з тими які наведені у звітах постмаркетингових спостережень а категорії частоти виникнення відображають інтенсивність звітування.

За даними постмаркетингового спостереження під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів які раніше отримували альфа1-адреноблокатори включаючи тамсулозин був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР варіант синдрому вузької зіниці) (див. « Особливості застосування» ).

За даними післяреєстраційного застосування були додаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь аритмії тахікардії диспное   носових кровотеч порушень зору в т.ч. у вигляді зниження його гостроти мультиформної еритеми та ексфоліативного дерматиту асоційовані зі застосуванням тамсулозину.

Інші дані

В ході клінічного дослідження  (дослідження REDUCE) у чоловіків які лікувались дутастеридом відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози  (за шкалою Глісона &ndash 8-10) порівняно з групою плацебо (див. розділ « Особливості застосування» та « Фармакодинаміка» ). Причинного взаємозв&rsquo язку між застосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози високої градації за Глісоном встановлено не було.

За даними клінічних досліджень та постмаркетинговим спостереженням були повідомлення про випадки раку молочних залоз у чоловіків.

Передозування.

Даних про випадки передозування Дуодартом немає. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.

Дутастерид

За даними клінічних досліджень у волонтерів разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у  80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7 днів не викликали занепокоєнь  з огляду на безпеку їх застосування. Під час клінічних досліджень застосовували дози дутастериду по 5 мг/добу протягом 6 місяців без появи додаткових побічних реакцій порівняно з застосуванням дутастериду у дозах 0 5 мг/добу.

Специфічного антидоту немає тому у випадку можливого передозування проводиться симптоматична та підтримувальна терапія.

Тамсулозин

Надходили повідомлення щодо гострого передозування тамсулозину гідрохлоридом у дозі 5 мг в результаті якого спостерігалась гостра артерільна гіпотензія (систолічний кров&rsquo яний тиск

70 мм/Hg) блювання та діарея які лікували інфузією рідини після чого пацієнт відчув полегшення у той самий день. У випадку гострої артерільної гіпотензії яка виникає після передозування тамсулозину гідрохлоридом слід забезпечити підтримку діяльності серцево-судинної системи. У такому пацієнту слід прийняти горизонтальне положення щоб відновити артеріальний тиск і нормалізувати частоту серцевих скорочень. Якщо це не допоможе слід призначити плазмозаміщувальні засоби а у разі необхідності &ndash судинозвужувальні засоби. Треба стежити за функцією нирок і проводити загальнопідтримувальну терапію. Діаліз може виявитися неефективним оскільки тамсулозину гідрохлорид майже повністю зв&rsquo язується з білками плазми.

При передозуванні щоб запобігти абсорбції у пацієнта необхідно викликати блювання. Якщо прийнято великі дози препарату необхідно провести промивання шлунка дати активоване вугілля та проносне наприклад сульфат натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дуодарт не призначений для лікування жінок. Дослідження  з вивчення впливу Дуодарту на вагітність лактацію та фертильність не проводилися. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.

Фертильність.

Дутастерид впливає на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів об&rsquo єму еякуляту та рухомості сперматозоїдів). Не виключений ризик зниження чоловічої фертильності.

Оцінка впливу тамсулозину гідрохлориду на кількість сперматозоїдів або функцію сперматозоїдів не проводилася.

Вагітність.

Як і у випадку з іншими інгібіторами 5&alpha -редуктази дутастерид перешкоджає перетворенню тестостерону у дигідротестостерон що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі (див. розділ « Особливості застосування» ). Незначну кількість дутастериду було виявлена в еякуляті при проведені дослідження. Не відомо чи впливає дутастерид що потрапив до організму жінки з сім&rsquo ям чоловіка який лікується дуодартом на плід чоловічої статі.

Як і у випадку з іншими інгібіторами 5&alpha -редуктази рекомендується користуватись презервативом під час статевого контакту в разі якщо жінка вагітна а чоловік лікується дуодартом з метою запобігання потрапляння сім&rsquo я до організму жінки.

Немає доказів того що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів та кролів у дозах що перевищують терапевтичні негативно впливає на плід.

Годування груддю.

Невідомо чи проникає дутастерид у грудне молоко жінки.

Діти. 

Застосування протипоказано.

Особливості застосування.

Комбіновану терапію призначають після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик у звя&rsquo зку з потенційним збільшенням ризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність) та вивчення варіантів альтернативного лікування включаючи монотерапію.

Серцева недостатність

За даними двох 4-річних клінічних досліджень частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень головним чином серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою серед суб&rsquo єктів які лікувалися комбінацією дутастериду з альфаблокатором головним чином тамсулозином порівняно із суб&rsquo єктами які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатності була низькою (&le 1 %) та варіабельною у межах цих досліджень (див. розділ « Фармакодинаміка» ).

Вплив на простат-специфічний антиген (PSA) та виявлення раку передміхурової залози

Перед початком курсу лікування Дуодартом та періодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози треба робити пальцеве ректальне обстеження а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.

Концентрація простат-специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дуодарт здатний знижувати рівень сироваткового простат-специфічного антигену у хворих приблизно на 50 % через 6 місяців лікування.

Пацієнти які приймають Дуодарт повинні мати новий вихідний рівень PSA встановлений через 6 місяців після лікування цим препаратом. Згодом цей рівень рекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене збільшення рівня PSA від найнижчого рівня під час застосування Дуодарту може бути свідченням наявності раку передміхурової залози (особливо раку високої стадії) або недотримання режиму лікування Дуодартом і потребує ретельного вивчення навіть якщо показники PSA знаходяться у межах норми у чоловіків які не лікувались інгібіторами 5-альфаредуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих які лікуються Дуодартом слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.

Застосування Дуодарту не впливає на використання рівня простат-специфічного антигену для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового вихідного рівня.

Загальний рівень сироваткового простат-специфічного антигену повертається до вихідного рівня протягом 6 місяців після припинення лікування.

Співвідношення ж вільного простат-специфічного антигену і загального його рівня залишається сталим навіть під час лікування Дуодартом. Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використати відсоток вільного простат-специфічного антигену у хворого який лікується Дуодартом ніякого корегування значення вільного простат-специфічного антигену проводити не треба.

Рак передміхурової залози та низькодиференційовані пухлини

В ході клінічного дослідження  (дослідження REDUCE) у чоловіків з групи підвищеного ризику виникнення раку передміхурової залози які лікувались Дуодартом відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 8-10 балів за шкалою Глісона порівняно з групою плацебо. Причинного взаємозв&rsquo язку між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози встановлено не було.

Чоловіки які застосовують Дуодарт мають регулярно проходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхурової залози включаючи тест на простат-специфічний антиген.

Ниркова недостатність

Лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю  (кліренс креатинину < 10 мл/хв) потрібно проводити з обережністю оскільки фармакокінетика дутастериду у таких хворих не вивчалась.

Артеріальна гіпотензія

Подібно до інших альфа1-адреноблокаторів ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів які лікувалися тамсулозином яка у рідкісних випадках може призвести до синкопи.

При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення слабкість) пацієнтів які розпочали лікування Дуодартом слід посадити на стілець  або вкласти на ліжко поки симптоми не минуть.

Слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні альфаадреноблокаторів включаючи тамсулозин та інгібіторів 5-фосфодіестерази. Альфаадреноблокатори та інгібітори 5-фосфодіестерази є вазодилататорами та можуть знижувати артеріальний тиск. Сумісне застосування цих двох класів лікарських засобів може потенційно спричинити симптоматичну артеріальну гіпотензію (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії» ).

Інтраопераційний синдром атонічної райдужки

Під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів які раніше отримували тамсулозин був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР варіант синдрому вузької зіниці). Інтраопераційний синдром атонічної райдужки може призвести до збільшення ризику очних ускладнень під час або після операції. Тому лікування Дуодартом не рекомендується пацієнтам яким заплановано операцію з приводу катаракти.

Під час передопераційного обстеження хірург-офтальмолог і його бригада мають з' ясувати чи призначали пацієнтові раніше або тепер Дуодарт що дозволить передбачити можливу появу інтраопераційного синдрому атонічної райдужки під час операції.

Отримано поодинокі повідомлення про позитивний ефект відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти та глаукоми однак переваги та строки припинення лікування до операції з приводу катаракти та глаукоми не встановлені.

Негерметичні капсули

Дутастерид абсорбується через шкіру тому жінки та діти мають уникати контакту з негерметичними капсулами (див. розділ « Вагітність та лактація» ). Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру її слід негайно змити водою з милом.

Інгібітори СYP3A4 та CYP2D6

Сумісне застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами СYP3A4 (наприклад кетоконазолом) або у меньшій мірі &ndash з сильними інгібіторами CYP2D6 (наприклад пароксетином) може збільшувати концентрацію тамсулозину (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії» ). Тому не рекомендується застосовувати тамсулозин пацієнтам які лікуються сильними інгібіторами СYP3A4 та рекомендовано з обережністю застосовувати тамсулозин пацієнтам які лікуються помірними інгібіторами СYP3A4 (наприклад еритроміцин) сильними або помірними інгібіторами CYP2D6 комбінацією обох СYP3A4 та CYP2D6 інгібіторів або пацієнтам зі слабким метаболізмом CYP2D6.

Печінкова недостатність

Вплив Дуодарту на пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчався. Лікування Дуодартом хворих з легкою або середньою печінковою недостатністю слід проводити з обережністю (див. « Спосіб застосування та дози» « Протипоказання» « Фармакокінетика» ).

Допоміжні речовини

Дуодарт містить барвник Sunset Yellow (E110) що може викликати алергічні реакції.

Рак молочної залози

Повідомлялося про випадки раку грудної залози у чоловіків у клінічних дослідженнях та у постмаркетинговому періоді. Лікарі повинні попередити своїх пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни в тканині молочної залози наприклад виділення із соска або припухлість. На сьогоднійшній день залишається не з&rsquo ясованим причинний взаємозв&rsquo язок між випадками раку грудної залози та довготривалим застосуванням дутастериду.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак пацієнти мають бути проінформовані про можливе виникнення симптомів пов&rsquo язаних з ортостатичною артерільною гіпотензією а саме &ndash запаморочення при застосуванні Дуодарту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату Дуодарт з іншими лікарськими засобами не проводилися. Далі подано наявну інформацію про окремі інгредієнти.

Дутастерид

Для ознайомлення з інформацією про зниження рівнів простат-специфічного антигену (PSA) в сироватці крові під час лікування дутастеридом та з рекомендаціями відносно виявлення раку передміхурової залози див. розділ « Особливості застосування» .

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дутастериду

Застосування разом з інгібіторами CYP3A4 та/або P-глікопротеїну

Дутастерид переважно виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro показують що каталізаторами метаболізму є CYP3A4 і CYP3A5. Офіційні дослідження взаємодії з активними інгібіторами CYP3A4 не проводилися. Проте в дослідженні популяційної фармакокінетики концентрації дутастериду в сироватці крові були в середньому в 1 6-1 8 разу вищими у невеликої кількості тих пацієнтів які одночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP3A4 та інгібітори P-глікопротеїну) ніж у інших пацієнтів.

При довгостроковому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами які є сильнодіючими інгібіторами ферменту CYP3A4 (наприклад: ритонавір індинавір нефазодон ітраконазол кетоконазол які вводилися перорально) концентрації дутастериду можуть підвищуватися в сироватці крові. Подальше інгібування 5-альфа-редуктази при підсиленій дії дутастериду є малоймовірним. Але можливе зменшення частоти введення доз дутастериду в тому випадку якщо помічено побічні ефекти. Слід відзначити що у випадку пригнічення активності ферменту довгий період напіввиведення може стати ще довшим і супутня терапія може у такому випадку тривати понад 6 місяців до того як буде досягнуто нової  рівноважної концентрації.

Введення 12 г холестираміну через одну годину після введення одноразової 5 мг дози дутастериду не впливало на фармакокінетику дутастериду.

Вплив дутастериду на фармакокінетику інших лікарських засобів

У невеликому дослідженні (N=24) тривалістю в два тижні за участю здорових чоловіків дутастерид (0 5 на добу) не впливав на фармакокінетику тамсулозину або теразозину. У цьому  дослідженні також не було виявлено ознак фармакодинамічної взаємодії.

Дутастерид не впливає на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те що дутастерид не інгібує/ не індукує активність ферменту CYP2C9 або Р-глікопротеїну-переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro вказують на те що дутастерид не інгібує ферменти CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2CI9 або CYP3A4.

Тамсулозин

Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду з лікарськими засобами які можуть знижувати артеріальний тиск в тому числі разом зі знеболювальними лікарськими засобами інгібіторами 5-фосфодіестерази та іншими альфа-1-адреноблокаторами може призводити до підсиленої гіпотензивної дії. Дутастерид-тамсулозин не слід застосовувати в комбінації з іншими альфа-l-адреноблокаторами.

Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду та кетоконазолу (сильного інгібітора CYP3A4)    збільшує С_max та AUC тамсулозину гідрохлориду у 2 2 та 2 8 разу відповідно.

Сумісне застосування тамсулозину гідрохлориду та пароксетину (сильного інгібітора CYP2D6) збільшує С_max та AUC тамсулозину гідрохлориду у 1 3 та 1 6 разу відповідно. Аналогічне збільшення очікується у пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP2D6 порівняно з такими з інтенсивним метаболізмом при сумісному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4.

Ефект сумісного застосування обох інгібіторів CYP3A4 та інгібіторів CYP2D6 з тамсулозином клінічно не досліджувався однак потенційно може суттєвого збільшуватися концентрація тамсулозину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0 4 мг) і циметидину (400 мг кожні шість годин протягом шести днів) призводило до зниження кліренсу (26 %) і збільшення AUC (площі під фармакокінетичною кривою) (44 %) тамсулозину гідрохлориду. Дутастерид-тамсулозин слід із обережністю застосовува