Діокор

Диокор (DIOCOR) инструкция по применению

Состав:

действующие вещества: валсартан, гидрохлоротиазид;1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (Диокор 80) или 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (Диокор 160);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат, тальк, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие для нанесения оболочки Диокор 80 – Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)); Диокор 160 – Opadry II Orange (тальк, спирт поливиниловый, хинолиновый желтый (Е 104), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

Диокор 80 – таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Диокор 160 – таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричнево-оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Валсартан и диуретики. Код АТХ C09D A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Диокор – антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологического действия, включая как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Как мощное сосудосуживающее вещество ангиотензин II вызывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан – активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за эффекты ангиотензина II. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ 1-рецепторов и обладает гораздо большим (примерно в 20000 раз) сродством с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет АПФ (кининаза II), превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и разрушающий брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в ходе которых проводилось сравнение валсартана с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже у пациентов, лечившихся валcартаном, чем у пациентов, применяющих ингибитор АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с гипертензией препарат вызывает снижение артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после применения разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При приеме комбинации с гидрохлоротиазидом наблюдается более эффективное снижение артериального давления.

Точкой действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены рецепторы, которые обладают высокой чувствительностью к действию диуретиков, где происходит подавление транспорта ионов натрия и хлора. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно одинаково. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови, в результате чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому применение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.

Фармакокинетика.

После внутреннего приема препарата всасывание валсартана и гидрохлоротиазида происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности Диокора составляет 23 %.

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата один раз в сутки кумуляция незначительная.

Валсартан в значительной степени (на 94-97 %) связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л).

Выведение валсартана с калом составляет 70 % (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30 %, преимущественно в неизмененном виде.

При применении валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшается на 48 %, хотя, начиная примерно с 8 часов после приема препарата, концентрация препарата в плазме как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей одинаковы. Уменьшение площади под кривой «концентрация-время» не сопровождается значительным снижением терапевтического эффекта.

Гидрохлоротиазид. После применения внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит очень быстро (tmax примерно 2 часа). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы – 6-15 часов.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально повышению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при применении один раз в сутки кумуляция незначительная.

При приеме внутрь биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80 %. Выводится с мочой: более 95 % дозы в неизмененном виде и около 4 % – в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.

При одновременном приеме гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак. Диапазон этих изменений невелик и клинически незначимый.

Валсартан/гидрохлоротиазид. При одновременном приеме с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30 %. Одновременное применение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект этой комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия у пациентов, для которых неэффективна монотерапия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата и к другим лекарственным средствам, являющимся производными сульфонамида.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия.

Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

Беременные и женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) < 60 мл/мин/1,73 м2).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид.

Не рекомендуется одновременное применение.

Литий.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и появление токсичности. Опыт одновременного применения валсартана и препаратов лития отсутствует, поэтому данная комбинация не рекомендуется. Если применение препарата все же необходимо, торекомендуется проводить контроль концентрации лития в сыворотке крови во время их одновременного применения.

Одновременное применение, требующее особой осторожности.

Другие антигипертензивные препараты.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта других антигипертензивных препаратов при совместном применении с Диокором (например, ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин).

Может отмечаться снижение ответа на прессорные амины, однако не в такой степени, чтобы необходимо было исключить их применение.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сутки и неселективные НПВС.

Возможно снижение антигипертензивного эффекта как антагониста ангиотензина II, так и тиазидного компонента при одновременном применениис нестероидными противовоспалительными средствами. Сопутствующее применение указанных лекарственных средств может привести к ухудшению функции почек и увеличению калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется контроль функции почек во время лечения, а также контроль адекватной гидратации пациента.

Взаимодействия, связанные с валсартаном.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) препаратами групп АРА, ИАПФ или алискиреном.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств группы АРА, в том числе валсартана, с другими средствами, блокирующими РААС, такими как лекарственные средства группы ИАПФ или алискирен.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, или другие лекарственные препараты, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови.

Следует быть осторожным и часто проверять содержание калия в сыворотке крови при необходимостиприменения средств, влияющих на уровень калия в сочетании с валсартаном.

Транспортеры.

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Взаимодействия отсутствуют.

Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном при применении следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидом в комбинации валсартан/гидрохлоротиазид.

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение, требующее особой осторожности.

Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном применении салуретиков, слабительных средств, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G и производных салициловой кислоты. Эти лекарственные средства могут потенцировать действие гидрохлоротиазида на уровень калия в крови, поэтому необходимо измерять содержание калия в крови.

Лекарственные средства, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

• Антиаритмические средства Іа класса (например, хинидин, дизопирамид).
• Антиаритмические средства ІІІ класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).
• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).
• Другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Из-за риска возникновения гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с указанными лекарственными средствами.

Сердечные гликозиды.

Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты, как гипокалиемию или гипомагниемию, которые, в свою очередь, повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.

Соли кальция и витамин D.

При совместном применении с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения уровня кальция в сыворотке крови.

Противодиабетические средства (пероральные препараты, инсулин ).

Тиазидные диуретики могут вызвать изменение толерантности к глюкозе.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом. Совместное применение метформина и гидрохлоротиазида при функциональной недостаточности почек может привести к развитию метаболического ацидоза.

Бета-блокаторы и диазоксид.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может увеличивать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут повышать гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).

Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, стимулирующих выведение мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может быть необходимым увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона.

Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден).

Повышение биодоступности тиазидного диуретика наблюдается при одновременном назначении блокаторов холинорецепторов (например, атропина, биперидена), возможно, связанное со снижением моторной активности пищеварительного тракта и замедлением опорожнения желудка.

Амантадин.

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повысить риск развития побочных эффектов амантадина.

Холестерамин и холестерол.

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается при наличии анионообменных смол.

Холестирамин замедляет всасывание тиазидных диуретиков.

Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат).

Снижение выведения почками цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) может привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин).

Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.

Циклоспорин.

Одновременное применение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, анестетики и седативные средства.

Могут потенцировать ортостатическую гипотонию.

Метилдопа. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидного диуретика и метилдопы.

Карбамазепин. Может увеличиваться риск развития гипонатриемии. Необходим клинический контроль состояния больного и лабораторный контроль крови.

Контрастные вещества, содержащие йод.

При дегидратации, вызванной мочегонными средствами, может увеличиваться риск острой почечной недостаточности, особенно при введении больших доз контрастного вещества. Перед введением йода необходимо восстановить водный баланс.

Особенности применения.

Изменения баланса электролитов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Диокора с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение уровня калия в крови (например, гепарином).

Во время лечения тиазидными диуретиками сообщалось о случаях гипокалиемии.

Рекомендуется осуществлять регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Как и у любых пациентов, получающих лечение диуретиками, через надлежащие промежутки времени следует периодически определять сывороточные уровни электролитов.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК). У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, как, например, у принимавших высокие дозы диуретиков, изредка в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями. Поэтому перед началом лечения Диокором рекомендуется провести коррекцию содержания в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.

В случае развития гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и при необходимости провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления лечение Диокором может быть продолжено.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью либо другими случаями активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, почечные функции которых зависят от деятельности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с острой коронарной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ может вызвать олигурию и/или прогрессивную азотемию, в отдельных случаях – привести к развитию острой почечной недостаточности.Применение препарата больным с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обосновано, поскольку не может быть исключено, что из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применение валсартана также может быть связанным с нарушением функции почек.

Первичный гиперальдостеронизм. Не следует применять препарат пациентам с первичным г