Діфорс

Дифорс (DIFORS) инструкция по применению

Состав:

действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан;1 таблетка содержит амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина бесилата 13,88 мг в пересчете на амлодипин 10 мг и 160 мг валсартана;
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства

Двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ІІ. Код АТХ С09D В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин принадлежит к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что предопределяет уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению артериального давления в положениях больного сидя и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном дозировании.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не обнаруживал негативного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла и предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. При применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с эссенциальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечалось.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.

Валсартан. Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1,которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1 -рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.

Валсартан не угнетает ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется больше 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект в течение приблизительно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Фармакокинетика. Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин. Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина пик концентрации его в плазме достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение . Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. У пациентов, больных эссенциальной гипертензией, приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного выведения в течение 7-8 дней. 10 % начального амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан. Всасывание. После приема препарата внутрь пик концентрации валсартана в плазме достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения Т1/2a < 1 часа и Т1/2b приблизительно 9 часов). Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме - время), приблизительно на 40 %, а пик концентрации в плазме (Сmax) – на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимающей препарат натощак, и группы пациентов, принимающих препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97 %), главным образом з сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной мере, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (меньше 10 % от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение . Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (приблизительно 83 % от дозы) и мочой (около 13 % от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/час, а его ренальный клиренс –приблизительно 0,62 л/час (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.

Валсартан/амлодипин. После перорального применения Дифорса пик концентрации в плазме валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана пациентам с нарушениями функции почек разной степени. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.

Нарушения функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев. Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожными при применении препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) < 30 мл/мин/1,73 м2).

Противопоказано пациентам, которые находятся на диализе.

Противопоказано одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) < 60 мл/мин/1,73 м2).

Противопоказано беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.

В соответствии с информацией по безопасности амлодипина:

• обструкция выводящего тракта левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие гипотензивные препараты.

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антибиотики, пероральные гипогликемические средства.

Ингибиторы CYP3A4. Исследование при участии пациентов пожилого возраста показало, что дилтиазем угнетает метаболизм амлодипина, вероятно с помощью CYP3A4 (концентрации в плазме крови возрастали приблизительно на 50 %, а эффект амлодипина усиливался). Не исключено, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазмовые концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем.

Индукторы CYP3A4. Сопутствующее применение противосудорожных препаратов (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицина, зверобоя обычного (Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется клинический мониторинг; также может возникнуть необходимость в коррекции доз амлодипина в период его применения с индуктором и после его отмены.

Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), в том числе валсартана, с другими препаратами, которые блокируют ренин-ангиотензиновую систему (РАС), такими как препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или алискирен.

Одновременное применение АРА, включая Дифорс, или ИАПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СГФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) противопоказано.

Литий. При одновременном применении ингибиторов АПФ отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Хотя опыт сопутствующего применения валсартана и лития отсутствует, применять эту комбинацию не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия.

Одновременное применение препарата с указанными веществами требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/день) и неселективные НПВС.

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВС возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВС повышает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.

Транспортеры. По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Особенности применения.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией имела место избыточная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови, которые получают высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорса пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Лечение продолжать до стабилизации артериального давления.

Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). Если применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

Отмена бета-блокаторов. Амлодипин не является бета-блокатором и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены бета-блокаторов, поэтому дозу бета-блокатора необходимо снижать постепенно.

Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении Дифорса пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии. Поскольку другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), могут повышать уровень мочевины в крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры безопасности рекомендуется мониторинг почечной функции при лечении валсартаном.

Трансплантация почки.

Нет опыта безопасного применения Дифорса пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Нарушения функции печени.

Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Дифорса пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Нарушения функции почек.

Относительно применения Дифорса пациентам с нарушением функции почек см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы».

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка имели место у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение Дифорса следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина ІІ валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основными заболеваниями.

Сердечная недостаточность.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острую почечную недостаточность и/или смерть. Подобные результаты отмечались при применении валсартана, поэтому следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с сердечной недостаточностью и всегда оценивать функцию почек.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий, отека легких и летальных случаев.

Пациенты с острым инфарктом миокарда.

Ухудшение течения стенокардии и острого инфаркта миокарда может произойти после начала применения или увеличения дозы амлодипина, особенно у пациентов со стенозом аорты тяжелой степени.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз аорты или стеноз митрального клапана, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.