Депакін Хроно 300 мг №100

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕПАКІН   ХРОНО^Ò 300 мг

(DEPAKINE^Ò CHRONO 300 mg)

Склад:

діючі речовини: вальпроат натрію та вальпроєва кислота

1 таблетка містить: вальпроату натрію 199 8 мг вальпроєвої кислоти 87 0 мг (що еквівалентно вальпроату натрію 300 мг)

допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (3000 мПа.с) етилцелюлоза 20 мПа.с кремнію діоксид колоїдний водний сахарин натрію

оболонка: гіпромелоза (6 мПа.с) поліетиленгліколь 6000 тальк титану діоксид (Е 171) поліакрилатна дисперсія або сухий екстракт.

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті таблетки що діляться практично білого кольору вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні  засоби. Код АТХ N03A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

В фармакологічних дослідженнях на тваринах вальпроат інгібував різні експериментально індуковані судоми (генералізовані і фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії. Вальпроат найімовірніше діє шляхом посилення ГАМК-ергічної активності інгібуючи або стримуючи розповсюдження електричного розряду.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно враховувати при оцінці вимірювань вірусного навантаження при застосуванні вальпроату натрію ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біодоступність вальпроату в плазмі крові після його перорального прийому становить близько 100 %.

Препарат Депакін Хроно^® 300 мг наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти. Препарат Депакін Хроно^® 300 мг негайно всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрацій препарату в плазмі крові а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.

Розподіл. Об&rsquo єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров&rsquo ю та позаклітинною рідиною що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва кислота переважно зв&rsquo язується з альбуміном плазми крові. Зв&rsquo язування з білками є дозозалежним і насичуваним. При загальних рівнях препарату в плазмі крові 40-100 мг/л як правило             6-15 % вальпроєвої кислоти є незв&rsquo язаними.

Рівень вальпроєвої кислоти в спинномозковій рідині є наближеним до концентрації незв&rsquo язаної речовини в плазмі крові (близько 10 %).

Вальпроєва кислота піддається діалізу проте гемодіалізована фракція є дуже обмеженою (що становить приблизно 10 %) у наслідок зв&rsquo язування діючої речовини з альбуміном.

Вальпроєва кислота проникає крізь плацентарний бар&rsquo єр. При застосуванні препарату Депакін Хроно^® 300 мг жінками які годують груддю вальпроєва кислота екскретується в грудне молоко (1-10 % від загальної концентрації в сироватці крові).

Необхідно приблизно 3-4 дні а у деяких випадках більше щоб досягти рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові при ініціюванні тривалого лікування препаратом Депакін Хроно^® 300 мг.

Ефективним терапевтичним діапазоном рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові як правило вважається рівень 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). У разі утримання загального рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові понад 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необхідне зниження добової дози.

Метаболізм. Метаболізм препарату Депакін Хроно^® 300 мг переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон&rsquo югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те що він не індукує ферменти що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.

Виведення. Протягом тривалого лікування середній період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10 6 години (але може коливатися від 5 до      20 годин) що є основою для схеми дозування два рази на добу. У доношених немовлят період напіввиведення становить 20-30 годин. Однак він швидко наближається до значень характерних для дорослих у міру того як немовля дорослішає. Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками. Невелика фракція залишається незміненою але більша частина виявляється у сечі у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

У пацієнтів з нирковою недостатністю рівень зв&rsquo язування з альбуміном знижений. Таким чином слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові що є наслідком цього і відповідним чином зменшувати дозу. У пацієнтів літнього віку були виявлені зміни фармакокінетичних параметрів але вони були незначущими. Таким чином для підбору дози вирішальною є клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).

Дані доклінічних досліджень. У дослідженнях на тваринах відмічалася тератогенна дія препарату у мишей щурів та кролів.

Мутагенність. Результати генотоксичних досліджень індукції генних мутацій і хромосомних аберацій не вказували на наявність генотоксичних ефектів вальпроату ні in vitro (в тесті Еймса і в тесті репарації ДНК) ні in vivo.

Канцерогенність. Введення вальпроату щурам і мишам призводило до незначного статистично значущого збільшення пухлин. Залежно від біологічного виду статі і використовуваної солі вальпроєвої кислоти відмічалися різні типи пухлин і уражених органів і тканин. Оскільки результати не є відтворюваними і в зв&rsquo язку з хімічною структурою лікарського препарату та відсутністю генотоксичності вальпроат натрію не вважається канцерогенним.

Фертильність. В ході досліджень хронічної токсичності при застосуванні препарату у високих дозах у щурів та собак було виявлено атрофію яєчок і зниження сперматогенезу. Однак при цьому дослідження фертильності не виявили несприятливих ефектів препарату у щурів. Ембріотоксичні і тератогенні ефекти відмічалися у всіх досліджуваних біологічних видів (щурів мишей кролів і мавп).

Клінічні характеристики.

Показання.  

Основним показанням до застосування препарату Депакін Хроно^Ò 300 мг бажано як монотерапії є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія масивні білатеральні міоклонічні судоми великі напади епілепсії з міоклонією або без неї фотосенситивні форми епілепсії.

Також препарат Депакін Хроно^Ò 300 мг як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами є ефективним при наступних захворюваннях:

-            вторинна генералізована епілепсія особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса-Гасто

-            парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми психомоторні форми)

-            епілепсія із вторинною генералізацією

-            змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії асоційованих з біполярними афективними розладами при наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до вальпроату дивальпроату вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта особливо спричинений лікарськими засобами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами спричиненими мутаціями в ядерному гені що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера дітям віком до двох років у яких підозрюється наявність розладу пов&rsquo язаного з полімеразою гамма а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ « Особливості застосування» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A. Тому метаболічні ефекти яких можна очікувати можуть бути передбачені з огляду на відповідні дані. Особливо значущими є такі взаємодії:

Нейролептики інгібітори МАО антидепресанти і бензодіазепіни. Депакін Хроно^® 300 мг може посилювати дію інших нейропсихотропних засобів таких як нейролептики інгібітори МАО антидепресанти і бензодіазепіни. Таким чином необхідне клінічне спостереження та ймовірно коригування дози препарату.

Літій. Результати дослідження з вивчення фармакокінетичної взаємодії що проводилося за участю молодих здорових добровольців чоловічої статі свідчили про те що Депакін Хроно^® 300 мг не впливає на рівень літію в сироватці крові.

Фенобарбітал. Депакін Хроно^® 300 мг підвищує концентрації фенобарбіталу в плазмі крові (за рахунок інгібування печінкового катаболізму) і може призводити до розвитку седативного ефекту особливо у дітей. Таким чином рекомендується клінічний моніторинг протягом перших 15 днів комбінованого лікування з негайним зменшенням дози фенобарбіталу у розвитку  седативного ефекту за необхідності визначаються рівні фенобарбіталу в плазмі крові.

Примідон. Депакін Хроно^® 300 мг підвищує рівні примідону у плазмі крові із загостренням його побічних ефектів (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування. Рекомендується клінічний моніторинг особливо на початку комбінованої терапії з коригуванням дози у разі необхідності.

Фенітоїн. На фоні застосування препарату Депакін Хроно^® 300 мг загальні концентрації фенітоїну в плазмі крові зменшуються. Зокрема це призводить до збільшення вільної фракції фенітоїну з можливими ознаками передозування (вальпроєва кислота зміщує фенітоїн з його сайтів зв' язування з білками плазми крові і уповільнює його печінковий катаболізм). Тому рекомендується клінічний моніторинг. При визначенні рівнів фенітоїну в плазмі крові особливо слід враховувати його незв&rsquo язану форму.

Карбамазепін. Повідомлялося про прояви клінічної токсичності при застосуванні вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти в комбінації з карбамазепіном оскільки вальпроат натрію/вальпроєва кислота може посилювати токсичні ефекти карбамазепіну. Тому необхідне клінічне спостереження за пацієнтом особливо на початку комбінованої терапії з коригуванням дози препарату у разі необхідності.

Ламотриджин. Депакін Хроно^® 300 мг послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій. Повідомлялося про розвиток декількох серйозних шкірних реакцій які розвивалися протягом перших 6 тижнів комбінованої терапії і частково зменшувалися при відміні такої терапії або  іноді &ndash лише після відповідного лікування. Тому рекомендується клінічний моніторинг а також за потреби слід коригувати дозу (зменшуватися доза ламотриджину).

Зидовудин. На фоні застосування вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти можуть підвищуватися концентрації зидовудину в плазмі крові що збільшує ризик виникнення токсичної дії зидовудину.

Фелбамат. На фоні застосування препарату Депакін Хроно^® 300 мг середній показник виведення фелбамату може зменшуватися майже на 16 %.

Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну в плазмі крові.

Руфінамід. Вальпроєва кислота може обумовлювати підвищення концентрацій руфінаміду в плазмі крові. Це підвищення є залежним від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності особливо у разі застосування дітям оскільки цей ефект більш виражений в цій популяції пацієнтів.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту. На фоні застосування протиепілептичних засобів з ефектом індукції ферментів (у тому числі фенітоїну фенобарбіталу примідону карбамазепіну) концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові знижується. У разі застосування препарату у складі комбінованої терапії дози потрібно скоригувати відповідно до клінічної відповіді і рівнів препарату в крові.

Супутнє застосування фелбамату і вальпроєвої кислоти може спричинити зниження кліренсу вальпроєвої кислоти на 22-50 % і таким чином призвести до дозозалежного збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Необхідний моніторинг рівнів препарату в плазмі крові.

При призначенні препарату разом з фенітоїном або фенобарбіталом можуе збільшуватися концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Через це у пацієнтів які отримують обидва препарати необхідно здійснювати ретельний контроль щодо симптомів гіперамоніємії.

На фоні застосування мефлохіну посилюється метаболізм вальпроєвої кислоти а також відмічається судомоіндукуючий ефект. Таким чином існує ризик виникнення епілептичних нападів протягом комбінованого застосування препаратів.

Одночасне застосування препарату Депакін Хроно^® 300 мг і речовин з високим рівнем зв&rsquo язування з білками (наприклад ацетилсаліциловою кислотою) може призвести до збільшення концентрацій незв' язаної вальпроєвої кислоти в сироватці крові).

При одночасному застосуванні з циметидином або еритроміцином існує ймовірність збільшення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові (пригнічення печінкового метаболізму).

Карбапенеми (наприклад паніпенем меропенем та іміпенем) повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові коли вона одночасно застосовується з карбапенемовими засобами в результаті чого рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на 60-100% що іноді супроводжується судомами. У зв&rsquo язку з швидким настанням і значним зниженням концентрацій вальпроєвої кислоти наслідки можливої взаємодії між вальпроєвою кислотою і карбапенемами у пацієнтів стан яких був стабільним при застосуванні вальпроєвої кислоти вважаються неконтрольованими. Слід уникати супутнього застосування препарату з карбапенемами у пацієнтів у яких вдалося досягти стабілізації стану при застосуванні вальпроєвої кислоти (див. розділ « Особливості застосування» ). Якщо неможливо уникнути лікування цими антибіотиками необхідно посилити моніторинг рівнів вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

На фоні застосування рифампіцину може зменшуватися рівень вальпроєвої кислоти в крові що призводить до недостатнього терапевтичного ефекту. Тому може знадобитися коригування дози вальпроату при його одночасному застосуванні з рифампіцином.

Одночасне застосування з інгібіторами протеаз такими як лопінавір та ритонавір збільшує концентрації вальпроату в плазмі крові.

Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрацій вальпроату в плазмі крові.

Інші види взаємодії. Потенційно гепатотоксичні лікарські засоби і алкоголь можуть збільшувати гепатотоксичність вальпроєвої кислоти (див. розділ « Особливості застосування).

Оскільки вальпроєва кислота зазвичай не спричиняє індукції ферментів застосування вальпроєвої кислоти не призводить до зниження загальних концентрацій естрогену і прогестагену в плазмі крові у жінок які застосовують засоби гормональної контрацепції.

З тієї ж причини її застосування також не призводить до зменшення загальних рівнів антагоністів вітаміну К в плазмі крові.

Однак на фоні застосування препарату Депакін Хроно^® 300 мг може відмічатися збільшення вільної фракції варфарину оскільки варфарин конкурентно витісняється з його сайтів зв&rsquo язування з альбуміном. Тому протягом лікування антагоністами вітаміну К слід здійснювати особливо посилений моніторинг рівнів протромбіну.

Супутнє застосування вальпроату і топірамату або ацетазоламіду асоціюється з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. У пацієнтів яким застосовують ці два препарати необхідно здійснювати ретельний моніторинг на наявність симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.

Особливості застосування.

Діти жіночої статі / підлітки жіночої статі / жінки репродуктивного віку / вагітні жінки. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку в немовлят які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату препарат Депакін Хроно^Ò 300 мг не слід застосовувати дітям жіночої статі підліткам жіночої статі жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам за винятком випадків коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату повинні ретельно переглядатись при регулярному оцінюванні лікування при статевому дозріванні та в негайному порядку коли жінка репродуктивного віку яка приймає препарат Депакін Хроно^Ò 300 мг планує вагітність або завагітніла.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом та повинні бути повідомлені про ризики пов&rsquo язані із застосуванням препарату Депакін Хроно^Ò 300 мг під час вагітності (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Лікар який призначає препарат повинен пересвідчитись що пацієнтка забезпечена вичерпною інформацією щодо ризиків у вигляді відповідних матеріалів таких як буклет з інформацією для пацієнтів для кращого розуміння нею ризиків застосування даного препарату.

Зокрема лікар який призначає препарат повинен впевнитись що пацієнтка розуміє:

-            суть та важливість ризиків пов&rsquo язаних із впливом препарату під час вагітності зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушень розвитку

-            необхідність використання ефективних засобів контрацепції

-            необхідність регулярного оцінювання лікування

-            необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або ймовірного настання вагітності.

По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам які планують завагітніти відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Лікування вальпроатом можна продовжувати тільки після переоцінки лікарем який має досвід лікування епілепсії користі та ризиків такої терапії для пацієнтки.

Незважаючи на те що вальпроат натрію спричиняє порушення функції імунної системи дуже рідко при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик такої терапії.

Перш ніж розпочати лікування необхідно оцінити показники функції печінки (див. розділ « Побічні реакції» ) а потім проводити періодичний моніторинг протягом 6 місяців особливо у пацієнтів групи ризику (див. розділ « Побічні реакції» ). Необхідно мати на увазі що на фоні застосування препарату часто може виникати ізольоване і транзиторне збільшення рівня трансаміназ що не супроводжується жодними клінічними ознаками особливо на початку лікування. У такому випадку рекомендується виконати більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема із визначенням протромбінового часу) переглянути за необхідності дозування препарату і повторювати аналізи зважаючи на динаміку показників.

Дуже рідко повідомлялося про розвиток тяжкого панкреатиту іноді з летальним наслідком. Найвищий ризик відмічається у дітей молодшого віку. Цей ризик знижується з віком. Серед факторів ризику можуть бути важкі епілептичні напади неврологічні порушення або комбінована терапія протисудомними препаратами. Печінкова недостатність що асоціюється з панкреатитом збільшує ризик настання летального наслідку.

Пацієнти у яких виникає гострий біль у животі потребують негайного медичного обстеження. У разі розвитку панкреатиту застосування вальпроату слід припинити.

Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат натрію лише як монотерапія після оцінки терапевтичної цінності такого лікування та ризику захворювання печінки і панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи. Як запобіжний захід слід уникати супутнього застосування препарату з саліцилатами усім пацієнтам у зв&rsquo язку з ризиком розвитку гепатотоксичності.

У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації вальпроєвої кислоти циркулюючої в крові і відповідним чином знижувати дозу препарату.

Рекомендується контролювати показники крові (загальний аналіз крові включаючи визначення вмісту тромбоцитів оцінку часу кровотечі і показників згортання крові) до призначення препарату а також перед проведенням будь-якого хірургічного втручання і у разі виникнення у пацієнтів гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ « Побічні реакції» ).

При підозрі на недостатність ферментів циклу утворення сечовини необхідно оцінити метаболічні показники до початку лікування препаратом через ризик розвитку гіперамоніємії при застосуванні вальпроату (див. розділ « Протипоказання» ). Пацієнтів потрібно попередити про ризик збільшення маси тіла на початку терапії слід застосовувати відповідні стратегії з метою його мінімізації (див. розділ « Побічні реакції» ).

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітил трансферази ІІ типу (КПT-II) слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Жінки репродуктивного віку (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ). Депакін Хроно^® 300 мг не слід застосовувати дітям жіночої статі підліткам жіночої статі жінкам репродуктивного віку або вагітним за винятком випадків коли таке лікування є необхідним (тобто якщо альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнткою) через високий тератогенний потенціал препарату та ризик порушень розвитку у немовлят які зазнавали впливу препарату під час внутрішньоутробного періоду. Необхідно виконувати ретельну переоцінку співвідношення користь/ризик лікування препаратом у рамках регулярного контролю терапії при досягненні пацієнткою статевої зрілості та коли жінка яка отримує Депакін Хроно^® 300 мг планує вагітність або стає вагітною.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійний метод контрацепції протягом лікування та бути детально поінформованими про ризики пов' язані із застосуванням вальпроату під час вагітності (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Лікар що призначає препарат має впевнитися у тому що пацієнтка належним чином поінформована і у повній мірі розуміє усі   можливі ризики пов&rsquo язані із застосуванням препарату.

Зокрема пацієнтка повинна усвідомлювати таке:

-            характер та ступінь ризиків пов' язаних із застосуванням вальпроату під час вагітності зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушень внутрішньоутробного розвитку

-            необхідність використовувати ефективний метод контрацепції протягом лікування

-            необхідність здійснення регулярного контролю терапії

-            необхідність невідкладного звернення до лікаря за консультацією якщо вона бажає завагітніти або вже завагітніла.

Для жінок які планують завагітніти необхідно замінити вальпроат альтернативним методом лікування до зачаття дитини якщо це можливо (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Терапію вальпроатом слід продовжувати лише після переоцінки користі та ризиків для пацієнтки та під наглядом лікаря який має досвід лікування епілепсії або біполярних розладів.

Порушення інтелектуального розвитку після внутрішньоутробного впливу препарату Депакін Хроно^® 300 мг (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» та « Побічні реакції» ). Клінічні дані свідчать про те що діти які зазнали впливу вальпроату внутрішньоутробно мають вищий ризик порушення інтелектуального розвитку.

Суїцидальні думки і поведінка. Повідомлялося про випадки виникнення суїцидальних думок і поведінки у пацієнтів що лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Метааналіз даних отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав невелике збільшення ризику появи суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий.

Таким чином слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо будь-яких ознак появи суїцидальних думок і поведінки і призначати відповідне лікування. Пацієнтам (і особам що доглядають за ними) слід порадити негайно звертатися за медичною допомогою у разі появи ознак суїцидальних думок або поведінки.

Вплив довгострокового лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів у пацієнтів які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з' ясований (див. розділ « Побічні реакції» ).

Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Депакін Хроно^® 300 мг і карбапенемів не рекомендується (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК а також ядерного гену що кодує мітохондріальний фермент полімеразу &gamma (POLG).

Зокрема у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера) повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов' язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів які мають випадки пов' язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми що вказують на існування такого порушення в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез&rsquo ясованого походження рефрактерну епілепсію (вогнищева міоклонічна) епілептичний статус відставання у розвитку регресію психомоторних функцій аксональну сенсомоторну нейропатіюя міопатію мозочкову атаксію офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ « Протипоказання» ).

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід   вживати алкогольні напої.

Вплив на діагностичні методи. Оскільки вальпроат виводиться з сечею частково у вигляді кетонових тіл дуже рідко це може призвести до хибнопозитивних реакцій тестів на кетонурію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Депакін Хроно^Ò 300 мг не слід застосовувати дітям жіночої статі підліткам жіночої статі жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам за винятком випадків коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінки репродуктивного віку під час лікування цим препаратом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам які планують завагітніти відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.

Ризик пов&rsquo язаний із впливом вальпроату під час вагітності.

Як монотерапія вальпроатом так і політерапія що містить вальпроат асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те що протиепілептична політерапія одним із препаратів якої є вальпроат асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку ніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку.

Дані отримані при метааналізі в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження показали що у 10 73 % дітей народжених жінками з епілепсією які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності були вроджені вади розвитку   (95 % ДІ: 8 16 &ndash 13 29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим ніж в загальній популяції де ризик становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним проте встановити граничне значення дози нижче якого ризик відсутній не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки лицевий дизморфізм незрощення верхньої губи та піднебіння краніостеноз дефекти розвитку серця нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія) дефекти кінцівок (в тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Порушення розвитку.

Наявні дані свідчать про те що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей які піддавались його впливу. Цей ризик ймовірно є дозозалежним проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози нижче якого ризик відсутній не вдається. Точний період вагітності під час якого існує ризик даних ефектів не визначений і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату показали що приблизно в 30-40 % випадків відзначались затримки їх розвитку такі як затримка розвитку мовлення та ходьби зниження інтелектуальних функцій недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам&rsquo яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ) що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років) які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату був у середньому на                              7-10 балів нижчим ніж у дітей які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена є доказові дані про те що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей які піддавались впливу вальпроату може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать що у дітей які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в   3 рази) та дитячого аутизму (приблиз