Дакарбазин Медак порошок для ін'єкцій 100 мг №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДАКАРБАЗИН МЕДАК

(DACARBAZINE MEDAC)

Склад:

Діюча речовина

1 флакон містить дакарбазину цитрат у перерахуванні на дакарбазин 100 мг або 200 мг або 500 мг або 1000 мг

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна маніт (Е 421). 

Лікарська форма.   Порошок для приготування розчину для інєкцій або інфузій

Фармакотерапевтична група.   Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.     

Код АТС L01A X04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Злоякісна метастазуюча меланома

У складі комбінованої хіміотерапії:

&ndash хвороба Ходжкіна

&ndash прогресуюча саркома м¢ яких тканин (крім мезотеліоми саркоми Капоші) у дорослих. 

Протипоказання.

Гіперчутливість до дакарбазину або до будьякої іншої складової препарату

&ndash                                       період вагітності або годування груддю

&ndash                                       лейкопенія та/або тромбоцитопенія

&ndash                                       тяжка печінкова та/або ниркова недостатність.

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати внутрішньовенно Терапію має проводити лікар який має досвід роботи в онкології та гематології

Дакарбазин чутливий до дії сонячного світла. Всі розчини дакарбазину мають бути захищені від дії світла а також і під час введення (стійкий до світла інфузійний набір).

Введення слід проводити дуже обережно уникаючи потрапляння розчину дакарбазину у тканини адже це може спричиняти пошкодження тканин та біль у місці введення. Якщо екстравазація відбулася введення слід негайно припинити а залишок дози ввести в іншу вену.

Злоякісна меланома.

При монотерапії дакарбазин призначають як правило у дозі 200-250 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної ін&rsquo єкції 1 раз на добу протягом 5 діб повторні курси &ndash кожні 3 тижні.

Як альтернативу внутрішньовенній болюсній ін&rsquo єкції розчин дакарбазину можна вводити способом короткотривалої інфузії (протягом 15-30 хв).

Також можливо призначати дакарбазин як внутрішньовенну інфузію у дозі 850 мг/м² 1 раз на добу і потім 1 раз кожні 3 тижні.

Хвороба Ходжкіна.

Дакарбазин призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла на добу (внутрішньовенно) кожні 15 діб. У цьому випадку дакарбазин застосовують у комбінації з доксорубіцином блеоміцином та вінбластином (ABVD режим дозування).

Саркома м&rsquo яких тканин у дорослих.

Для лікування саркоми м&rsquo яких тканин у дорослих Дакарбазин призначають у дозі 250 мг/м² на добу внутрішньовенно (1-5 днів) у комбінації з доксорубіцином кожні 3 тижні (ADIC).

Під час терапії дакарбазином потрібно робити періодичну перевірку показників крові функціонального стану нирок та печінки. Оскільки часто спостерігаються реакції з боку шлунково-кишкового тракту рекомендується проводити підтримуючу терапію та застосовувати протиблювальні засоби.

Оскільки можуть виникнути шлунково-кишкові і гематологічні порушення перед кожним курсом терапії Дакарбазином-медак необхідний ретельний аналіз показника ризик-користь.

Тривалість лікування.

Тривалість лікування лікар визначає індивідуально для кожного випадку враховуючи багато факторів (тип та стадія захворювання комбінована терапія побічні ефекти та лікувальний ефект які спричиняє дакарбазин тощо). У випадку хвороби Ходжкіна зазвичайн рекомендується провести 6 циклів ABVD комбінованої терапії. У випадку саркоми м&rsquo яких тканин та злоякісної меланоми тривалість лікування визначається ефективністю дакарбазину та толерантністю до нього пацієнта.

Швидкість введення.

Дози менші за 200 мг/м² можна повільно вводити як внутрішньовенну ін&rsquo єкцію. Більші дози дакарбазину (від 200 до 850 мг/м²) слід вводити як внутрішньовенну інфузію протягом 15-30 хв.

Рекомендується спочатку перевірити прохідність судини шляхом введення 5-10 мл 0 9 % розчину натрію хлориду для інфузій або 5 % розчину глюкози. Ці ж самі розчини використовують для промивання флакона після ін&rsquo єкцій від залишкових кількостей препарату.

При розчиненні у воді без подальшого розведення 0 9 % розчином натрію хлориду для ін&rsquo єкцій або 5 % розчином глюкози одержаний розчин препарату (100 або 200 мг дакарбазину) є гіпоосмолярним (100 мОсмоль/кг) тому його слід вводити повільно понад 1 хв замість швидкого болюсного внутрішньовенного введення за кілька секунд.

Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю.

Якщо у пацієнта лише незначне порушення функції нирок або печінки коригування дози необов&rsquo язкове. У хворих із комбінованою нирковою та печінковою недостатністю збільшується час виведення дакарбазину. Проте досі немає ніяких затверджених рекомендацій щодо зменшення дози для таких хворих.

Люди літнього віку.

Немає ніяких рекомендацій щодо застосування дакарбазину людям літнього віку оскільки відсутній достатній досвід застосування цього препарату даній категорії пацієнтів.

Педіатрична практика.

Поки що відсутня достатня кількість інформації щодо застосування дакарбазину у педіатрії.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Розчин готувати безпосередньо перед введенням використовувати негайно.

Дакарбазин чутливий до сонячного світла тому всі засоби для приготування та введення розчину необхідно захищати від світла наприклад системи для вливання з полівінілхлориду стійкі до світла.

При використанні звичайних систем для вливання їх слід обгортати УФ-стійкою фольгою.

a) Приготування розчину дакарбазину (дозування 100 мг та 200 мг):

Асептично вносити потрібну кількість води для ін' єкцій (дакарбазин 100 мг &ndash у 10 мл 200 мг &ndash у 20 мл) у флакон з препаратом і струшувати до повного розчинення. Свіжоприготовлений розчин вводити як повільну ін&rsquo єкцію.

Для внутрішньовенної інфузії одержаний свіжоприготовлений розчин розводити у 200-300 мл
0 9 % розчину натрію хлориду для ін&rsquo єкцій або 5 % розчину глюкози. Цей розчин водять як короткотривалу внутрішньовенну інфузію протягом 15-30 хв.

b) Приготування розчину дакарбазину (дозування 500 мг та 1000 мг):

Асептично вносити 50 мл води для ін' єкцій у флакон з препаратом і струшувати до повного розчинення. Одержаний розчин розводити у 200-300 мл 0 9 % розчину натрію хлориду для ін&rsquo єкцій або 5 % розчину глюкози. Цей розчин вводити як внутрішньовенну інфузію протягом
20-30 хв.

Порошок дакарбазину можна використовувати лише одноразово. Перед введенням розчин візуально перевіряти використовувати лише прозорий практично вільний від нерозчинених частинок розчин.

Будь-яку частину вмісту флакона що залишається після приготування розчину слід знищувати так само як і розчини що не пройшли візуальної перевірки.

Усі матеріали що використовувалися при виготовленні та введенні розчину необхідно утилізовувати (спалювати). 

Побічні реакції.

Побічні реакції класифікуються за частотою виникнення

дуже поширені (> 1/10) поширені (> 1/100 < 1/10) непоширені (> 1/1 000 < 1/100) рідко поширені (> 1/10 000 < 1/1 000) дуже рідко поширені (< 1/10 000) включаючи поодинокі випадки.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: поширені &ndash анемія лейкопенія тромбоцитопенія рідко поширені &ndash панцитопенія агранулоцитоз. Останні залежать від дози і відстрочені з низькою частотою що виникають після 3-4 тижня.

З боку імунної системи: рідко поширені &ndash анафілактичні реакції.

З боку нервової системи: рідко поширені &ndash головний біль погіршення зору сплутаність свідомості судоми парестезія обличчя.

Судинні порушення: рідко поширені &ndash припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені &ndash анорексія нудота блювання рідко поширені &ndash діарея.

Гепатобіліарні порушення: рідко поширені &ndash обструкція печінкової вени &ndash до некрозу печінки збільшення активності печінкових ферментів.

Сечовидільна система: рідко поширені &ndash ниркова недостатність.

Шкіра та шкірні придатки: непоширені &ndash алопеція гіперпігментація фотосенсибілізація рідко поширені &ndash еритема макулопапульозна екзантема кропив&rsquo янка.

Загальні і місцеві порушення: непоширені &ndash грипоподібний синдром рідко поширені &ndash запалення у місці введення.

Лабораторні показники: рідко поширені &ndash підвищення рівня печінкових ензимів.

Порушення травного тракту такі як анорексія нудота блювання &ndash загальні і тяжкі. У рідких випадках спостерігалась діарея.

Часто спостерігалися зміни в аналізі крові (анемія лейкопенія тромбоцитопенія) дозозалежні і відстрочені з низькою частотою що виникають після 3-4-го тижня. Були описані рідко поширені випадки панцитопенії і агранулоцитозу.

Після застосування дакарбазину спостерігалися грипоподібний синдром із втомою ознобом гарячкою і м&rsquo язовим болем. Ці симптоми можуть повторюватися і після наступних введень.

Рідко може спостерігатися підвищення активності печінкових ферментів (наприклад лужної фосфатази).

Під час монотерапії дакарбазином або у комбінованій терапії рідко спостерігався некроз печінки внаслідок закупорення внутрішньопечінкових вен (вено-облітеруюча хвороба печінки) який виникав протягом другого циклу лікування. Мали місце гарячка еозинофілія біль у животі збільшення печінки жовтяниця і шок. Симптоми прогресували протягом кількох годин або днів. Оскільки були повідомлення про летальний наслідок слід уважно і часто перевіряти розмір і функції печінки а також проводити аналіз крові (особливо вміст еозинофілів). У поодиноких випадках при підозрі на вено-облітеруючу хворобу була успішною терапія з високою дозою кортикостероїдів (наприклад гідрокортизон 300 мг на добу) або без фібринолітичних агентів подібних до гепарину або тканинних активаторів плазміногену.

Подразнення та деякі побічні реакції що виникають у місці введення вважаються результатом формування продуктів фотодеградації.

Рідко спостерігалося порушення функції нирок з підвищенням у крові концентрації речовин які виводяться з сечею.

Рідко можуть спостерігатися побічні ефекти з боку центральної нервової системи такі як головний біль порушення зору галюцинації сонливість і судоми.

Після ін&rsquo єкції можуть спостерігалися парестезія і припливи.

Дуже рідко можуть спостерігатися алергічні реакції на шкірі такі як еритема макулопапульозна еритема або кропив&rsquo янка.

Нечасто можуть спостерігатися алопеція гіперпігментація і фоточутливість шкіри. Були описані рідкі випадки анафілактичних реакцій.

Паравенозна ін&rsquo єкція може призвести до місцевого болю і некрозу. 

Передозування.

Першими очікуваними ускладненнями при передозуванні дакарбазину є пригнічення функції кісткового мозку зрештою аплазія кісткового мозку яка виникає через тижні Зменшення рівня лейкоцитів та тромбоцитів може спостерігатися на му тижні Навіть якщо передозування лише підозрюється необхідно проводити довготривалий моніторинг показників крові пацієнта

Не слід допускати передозування дакарбазином. Специфічний антидот невідомий. 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

У дослідах на тваринах дакарбазин виявив мутагенну тератогенну і канцерогенну дію У людини також існує ризик тератогенної дії

Дакарбазин не можна застосовувати у період вагітності або годування груддю.

Потенційний ризик для жінок репродуктивного віку: слід уникати вагітності під час лікування дакарбазином. 

Діти.

Дакарбазин не рекомендується для застосування дітям враховуючи недостатню кількість даних щодо застосування препарату цій категорії пацієнтів 

Особливі заходи безпеки.

Слід дотримуватись стандартних запобіжних заходів при роботі з цитостатичними лікарськими засобами що мають тератогенний мутагенний та канцерогенний ефект

Дакарбазин &ndash протипухлинний агент. Перш ніж відкрити флакон необхідно ознайомитися з правилами роботи з цитостатиками.

Дакарбазин можуть відкривати лише досвідчені особи і так само як і у всіх випадках роботи з цитостатиками слід уникати впливу препарату на персонал. У період вагітності слід уникати будь-якого контакту з цитостатиками. Приготування розчину проводити у спеціальному місці працюючи над підносом який можна мити або над адсорбуючим папером під який підстилати пластикову підстилку.

Потрібно вдягати відповідні захисні окуляри рукавички маску на обличчя та фартух. Шприци та засоби для введення слід ретельно збирати щоб забезпечити їх герметичність та уникнути витікання розчину препарату.

При потраплянні розчину на будь-яку поверхню її слід негайно ретельно вимити також вимити руки та обличчя.

У разі витікання розчину рідину прибирати за допомогою адсорбуючого матеріалу. Поверхня на яку потрапив розчин мити увесь контамінований матеріал підлягає утилізації (спалюванню). 

Особливості застосування.

Терапію має проводити досвідчений лікар онкологгематолог у медичних закладах де є можливість перевірити клінічні біохімічні та гематологічні показники протягом та після терапії

Якщо з&rsquo явилися реакції гіперчутливості або функціональна ниркова чи печінкова недостатність слід негайно припинити лікування дакарбазином. Якщо спостерігаються оклюзивні захворювання печінкових вен подальше лікування цим препаратом протипоказане.

Примітка. Лікар має знати про тяжке ускладнення терапії (що рідко зустрічається і є наслідком некрозу печінки) обумовлене закупорюванням внутрішньопечінкових вен. Тому необхідно проводити періодичний контроль розміру печінки її функції та аналіз крові (особливо рівень еозинофілів). У деяких випадках при підозрі на обструкцію вен є ефективною рання терапія високими дозами кортикостероїдів (наприклад гідрокортизон 300 мг на добу) з або без гепарину чи тканинних активаторів плазміногену.

Тривала терапія може спричинити кумулятивну токсичну дію на кістковий мозок.

Враховуючи можливе пригнічення функції кісткового мозку необхідно періодично проводити перевірку рівня лейкоцитів еритроцитів та тромбоцитів у крові. Пригнічення гемопоезу може бути підставою для тимчасового або остаточного припинення терапії цим препаратом. Екстравазація препарату під час внутрішньовенного введення призводить до ушкодження тканин та сильного болю.

Дакарбазин є імуносупресантом середньої інтенсивності.

Протягом терапії дакарбазином необхідно утримуватися від прийому алкоголю та гепатотоксичних препаратів.

Чоловікам рекомендується користуватися надійними засобами контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після закінчення лікування. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У разі попереднього або супутнього лікування препаратами що чинять несприятливу дію на кістковий мозок цитостатичні агенти радіотерапія можливе посилення мієлотоксичності Дакарбазину медак

Вивчення метаболізму не проводилося але відомо що гідроксилування вихідної речовини сприяє підсиленню її протипухлинної дії. Дакарбазин метаболізується у печінці за допомогою P450 (CYP1A1 CYP1A2 та CYP2E1). Це необхідно враховувати у разі одночасного призначення лікарських засобів що метаболізуються цими ж ферментами.

Дакарбазин може підсилювати фотосенсибілізуючу дію метоксипсоралену. 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дакарбазин алкілуючий цитостатичний засіб триазенової структури

Механізм дії полягає у пригніченні росту клітин (що не пов&rsquo язано з клітинним циклом) та в інгібуванні синтезу ДНК. Дакарбазин також має алкілуючий ефект та може включатися в інші цитостатичні механізми.

Вважається що сам дакарбазин не має антинеопластичного ефекту але в результаті мікросомального N-деметилування він швидко перетворюється на 5-аміно-імідазол-4-карбоксамід та метильний катіон які зумовлюють алкілуючу дію дакарбазину. 

Фармакокінетика.

Після внутрішьовенного введення дакарбазин швидко проникає у тканини Звязування з білками плазми крові становить Кінетика у плазмі крові двофазова з початковим періодом напіввиведення хвилин та термінальним приблизно години Дакарбазин є неактивним доки не метаболізується у печінці цитохромомP450 що призводить до утворення активних N-деметильованих сполук НММТІС та МТІС. Цей процес каталізується ферментами CYP1A1 CYP1A2 та CYP2E1.

МТІС надалі метаболізується до 5-аміно-імідазолу-4-карбоксаміду (АІС). Дакарбазин підлягає у печінці як гідроксилуванню так і деметилуванню. Приблизно 20-50 % лікарського засобу виводиться у незміненому стані нирками за рахунок канальцевої секреції протягом 6 годин.

Доклінічні дані безпеки

Дакарбазин виявляє мутагенні канцерогенні і тератогенні ефекти які були виявлені у ході експериментальних досліджень. 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Білий або світло-жовтого кольору порошок або спечена маса. 

Несумісність.

Дакарбазин за хімічною структурою несумісний з гепарином гідрокортизономL-цистеїном і натрію гідрогенкарбонатом. 

Термін придатності відновленого розчину: хімічна і фізична стабільність зберігалась протягом
24 годин при температурі 20 ° С у захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розчин необхідно використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання які не мають перевищувати 24 години та температури 2-8 ° C якщо розведення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Відновлений і в подальшому розведений розчин слід використати негайно. 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вищеС у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці для захисту від світла. 

Упаковка.

Препарат поміщають у скляні флакони тип І Флакони що містять мг та мг дакарбазину поміщають у картонні упаковки флакони по мг та мг дакарбазину поміщають у картонні упаковки Кожна упаковка містить інструкцію для медичного застосування  

Виробник.

медак ГмбХ/medac GmbH. 

Місцезнаходження.

Феландштрассе 3 Д-20354 Гамбург Німеччина/Fehlandtstrasse 3 D-20354 Hamburg Germany.