Азиклар 500 мг таблетки №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЗИКЛАР 250

АЗИКЛАР 500

(AZICLAR 250

AZICLAR 500)

Склад:

діюча  речовина: 1 таблетка містить кларитроміцину 250 мг або 500 мг

допоміжні речовини: лактози моногідрат крохмаль кукурудзяний повідон натрію кроскармелоза целюлоза мікрокристалічна тальк натрію лаурилсульфат плівкове покриття (гідроксипропілметилцелюлоза діамантовий синій (Е 133) поліетиленгліколь) (таблетки по 250 мг)

лактози моногідрат крохмаль кукурудзяний повідон натрію кроскармелоза магнію стеарат целюлоза мікрокристалічна тальк натрію лаурилсульфат плівкове покриття (гідроксипропілметилцелюлоза тартразин (Е 102) поліетиленгліколь) (таблетки по 500 мг).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 250 мг: круглі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою блакитного кольору

таблетки по 500 мг: довгасті двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кларитроміцин &ndash напівсинтетичний  антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія зумовлена пригніченням білкового синтезу за рахунок зв&rsquo язування з 50S-субодиницею рибосом чутливих бактерій. В основному діє бактеріостатично але щодо окремих мікроорганізмів виявляє бактерицидний ефект. Препарат проявляє високу специфічну активність щодо широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Мінімальна пригнічувальна концентрація для кларитроміцину зазвичай вдвічі нижча ніж для еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний проти Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно відносно H. Pylori активність кларитроміцину при нейтральному pH є вищою ніж при кислому pH. Дані in vitro та in vivo свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas як і грамнегативні бактерії що не продукують лактозу не чутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів нижчезазначених мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhаlis Neisseria gonorrhоeae Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae Mycobacterium kansasii Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium avium сomplex (MAC) які включають Mycobacterium avium Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів нижчезазначених мікроорганізмів однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae Streptococci (групи C F G) Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis Pasteurella multocida.

Інші мікроорганізми: Chlamydia trachomatis.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Moraxella (Branhamella) catarrhalis Neisseria gonorrhoeae H. pylori та Campylobacter spp.

Основним  метаболітом  кларитроміцину  в  організмі  людини є мікробіологічно активний 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1&ndash 2 рази слабша за материнську субстанцію за винятком H. influenzae проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний або синергічний ефект проти H. іnfluenzae залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика. Кларитроміцин швидко і ефективно абсорбується зі шлунково-кишкового тракту головним чином у тонкій кишці зберігає активність у присутності шлункового соку застосування разом з їжею злегка уповільнює абсорбцію але не впливає на ступінь всмоктування. Біодоступність препарату &ndash приблизно 55 %.

Метаболізується в печінці системою цитохрому Р450 за участю ізоферменту CYP3A4 трьома основними способами (деметилюванням гідроксилюванням і гідролізом) до 8 метаболітів. Приблизно 20 % препарату після абсорбції метаболізується з утворенням                                                                            14-гідроксикларитроміцину який має подібну до кларитроміцину біологічну активність.

Кларитроміцин та його основний метаболіт широко розподіляються в тканинах і біологічних рідинах організму. Високі концентрації спостерігаються в слизовій оболонці носа мигдаликах і тканинах легенів. Концентрації у тканинах вищі ніж в циркулюючій крові за рахунок високих внутрішньоклітинних концентрацій легко проникає в лейкоцити та макрофаги також проникає в слизову шлунка. Вміст кларитроміцину в слизовій оболонці та тканині шлунка вищий при застосуванні кларитроміцину разом із омепразолом ніж при монотерапії кларитроміцином.

Максимальні концентрації кларитроміцину в сироватці крові досягаються через 2-3 години й становлять 1-2 мкг/мл після застосування в дозі 250 мг двічі на день та 3-4 мкг/мл після застосування в дозі 500 мг двічі на день. Приблизно 80 % препарату зв&rsquo язується з білками плазми. Період напіввиведення зростає з 2-4 годин після введення 250 мг кларитроміцину двічі на день до 5 годин після введення 500 мг препарату двічі на день. Період напіввиведення активного 14-гідроксиметаболіту коливається від 5 до 6 годин після введення 250 мг кларитроміцину двічі на день.

На 70 - 80 % виводиться з фекаліями приблизно 20-30% &ndash з сечею в незміненому вигляді. Ця частка збільшується при підвищенні дози препарату. При нирковій недостатності концентрація кларитроміцину в плазмі підвищується якщо доза при цьому не знижується.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами

-            Інфекції верхніх дихальних шляхів тобто носоглотки (тонзиліт фарингіт) та інфекції придаткових пазух носа.

-            Інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт гостра крупозна пневмонія та первинна атипова пневмонія).

-            Інфекції шкіри та м&rsquo яких тканин (імпетиго фолікуліт еризипелоїд фурункульоз інфіковані рани).

-            Гострі та хронічні одонтогенні інфекції.

-            Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції спричинені Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii.

-            Ерадикація H. pylori у пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки при пригніченні секреції соляної кислоти (активність кларитроміцину проти H. pylori при нейтральному pH є вищою ніж при кислому pH).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кларитроміцину або до будь-якого компонента препарату або до  інших макролідних антибіотиків. Одночасне застосування кларитроміцину та будь-якого з нижчезазначених препаратів: астемізол цизаприд пімозид терфенадин (оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій включаючи шлуночкову тахікардію фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)) алкалоїди ріжків наприклад ерготамін дигідроерготамін (оскільки це може призвести до ерготоксичності) інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин) через підвищений ризик виникнення міопатії включаючи рабдоміоліз (див. « Особливості застосування» « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Одночасне застосування кларитроміцину та перорального мідазоламу (див. « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Наявність в анамнезі подовження інтервалу QT або шлуночкових серцевих аритмій включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (див. « Особливості застосування» « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Гіпокаліємія (пролонгування інтервалу QT).

Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність.

Одночасне застосування кларитроміцину (та інших сильних інгібіторів CYP3A4) з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю (див. « Особливості застосування» « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Одночасне застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин метаболізується в печінці де інгібує активність певних ензимів системи цитохрому Р450. Відповідно може знижуватись метаболізм різних препаратів які перетворюються за участю цих ензимів (таких як альпразолам астемізол терфенадин цизаприд пімозид карбамазепін гексобарбітал бромокриптин вальпроат рифабутин варфарин дигоксин алкалоїди ріжків триазолам мідазолам метилпреднізолон хінідин сильденафіл дизопірамід фенітоїн циклоспорин такролімус зидовудин теофілін вінбластин). Це призводить до підвищення їх концентрації у сироватці можуть виникати токсичні ефекти. Тому необхідний клінічний контроль а у разі потреби &ndash визначення концентрації у сироватці крові цих препаратів.

Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Цизаприд пімозид астемізол терфенадин

Підвищення рівнів цизаприду пімозиду й терфенадину в сироватці крові спостерігалося при їх супутньому застосуванні з кларитроміцином що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій у тому числі шлуночкової тахікардії фібриляції шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відмічалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків

Одночасне застосування кларитроміцину і ерготаміну або дигідроерготаміну асоціюється з ознаками гострого ерготизму що характеризується вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин включаючи центральну нервову систему. Одночасне призначення кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане (див. « Протипоказання» ).

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

Лікарські засоби що є індукторами CYP3A (наприклад рифампіцин фенітоїн карбамазепін фенобарбітал препарати звіробою) можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того може бути необхідним моніторинг плазмових рівнів індуктора CYP3A які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив нижчезазначених лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається тому може бути потрібна зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц невірапін рифампіцин рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450 такі як ефавіренц невірапін рифампіцин рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину зменшуючи його концентрацію в плазмі крові але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину &ndash мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин

Дія кларитроміцину послаблюється етравірином однак концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищується. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC) загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флюконазол

Рівноважна концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінюється при сумісному застосуванні з флюконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Застосування ритонавіру й кларитроміцину призводить до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне.

При одночасному лікуванні ритонавіром концентрація кларитроміцину у сироватці крові підвищується тому його не слід призначати у дозі більше 1 г на добу. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: для пацієнтів з CL_CR 30&ndash 60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50 %. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CL_CR < 30 мл/хв) дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75 %.

Таке ж коригування дози слід проводити для пацієнтів із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби

Існують дані про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів в сироватці крові.

CYP3A-пов&rsquo язані взаємодії

Сумісне застосування кларитроміцину відомого як інгібітор ферменту CYP3A і препарату що головним чином метаболізується CYP3A може призвести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові що своєю чергою може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину пацієнтам які отримують терапію лікарськими засобами &ndash субстратами CYP3A особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) і/або екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може знадобитися зміна дози і якщо можливо ретельний моніторинг сироваткової концентрації лікарського засобу що метаболізується CYP3A для пацієнтів які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається) що такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же CYP3A ізоферментом: альпразолам астемізол карбамазепін цилостазол цизаприд циклоспорин дизопірамід алкалоїди ріжків ловастатин метилпреднізолон мідазолам омепразол пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин) пімозид хінідин рифабутин силденафіл симвастатин такролімус терфенадин триазолам і вінбластин але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відмічений при застосуванні фенітоїну теофіліну і вальпроату що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Омепразол

Застосування кларитроміцину в комбінації з омепразолом може призводити до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу однак змінювати дозування не потрібно.

Силденафіл тадалафіл і варденафіл

Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (сильденафілу тадалафілу і варденафілу) при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином внаслідок чого може бути потрібним зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін карбамазепін

Існує незначне але статистично значуще збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3A та пригнічення CYP3A призводить до значного підвищення плазмової концентрації толтеродину. У таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами CYP3A такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (наприклад альпразолам мідазолам триазолам)

Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів які метаболізуються CYP3A включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам нітразепам лоразепам) розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Існують повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (таких як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом враховуючи можливе збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій

Колхіцин

Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). Відомо що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно знизити при одночасному застосуванні з кларитроміцином для пацієнтів із нормальною нирковою та печінковою функцією. Сумісне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане (див. « Протипоказання» « Особливості застосування» ).

Дигоксин

Дигоксин вважається субстратом P-глікопротеїну (Pgp). Відомо що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. Повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів які застосовували кларитроміцин разом із дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважної концентрації зидовудину в сироватці крові. Оскільки кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі слід дотримуватися 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиназину у дітей не повідомлялося.

Фенітоїн та вальпроат

Існують повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A включаючи кларитроміцин з лікарськими засобами які не вважаються такими що метаболізуються CYP3A (зокрема з фенітоїном та вальпроатом). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Двобічно спрямовані лікарські взаємодії

Атазанавір

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на день) з атазанавіром (400 мг один раз на день) які є субстратами та інгібіторами CYP3A призводить до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон немає необхідності у зниженні дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв. Дози кларитроміцину вищі ніж 1000 мг на день не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів що метаболізуються CYP3A4 (наприклад з верапамілом амлодипіном дилтіаземом). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів що отримували кларитроміцин разом з верапамілом спостерігалися артеріальна гіпотензія брадіаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A у зв&rsquo язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмовий рівень ітраконазолу та навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення проявів або симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на день) із саквінавіром м&rsquo які желатинові капсули 1200 мг тричі на день які є субстратами та інгібіторами CYP3A у 12 здорових добровольців призводило до збільшення AUC рівноважного стану на 177 % і C_max на 187 % порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC і C_max кларитроміцину збільшувались приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності у коригуванні доз якщо обидва лікарські засоби застосовуються одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах і лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м' яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Коли саквінавір застосовують разом з ритонавіром необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином особливо у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок збільшує токсичність останнього. Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину.

Кларитроміцин не впливає на ефективність пероральних контрацептивів.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини).

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. « Протипоказання» ) оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4 і одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові що своєю чергою підвищує ризик виникнення міопатії включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. В ситуаціях коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо рекомендується призначати найменшу ефективну дозу статину. Можливе застосування статину який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад флувастатину). Необхідний моніторинг пацієнтів щодо виявлення симптомів міопатії.

Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/ інсулін

При сумісному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами такими як натеглінід та репаглінід кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Аміноглікозиди.

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами особливо з аміноглікозидами (див. « Особливості застосування» ).

Особливості застосування.

Кларитроміцин не слід призначати вагітним жінкам без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик особливо у І триместрі вагітності.

Тривале або повторне застосування кларитроміцину може призвести до розвитку суперінфекції спричиненої нечутливими до препарату мікроорганізмами. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і почати відповідну терапію.

З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Під час застосування кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки включаючи підвищений рівень печінкових ферментів і про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Це порушення функції печінки може бути тяжкого ступеня та зазвичай воно оборотне. В деяких випадках повідомлялося про печінкову недостатність з летальним наслідком яка в основному була асоційована з серйозними основними хворобами та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких проявів та симптомів гепатиту як анорексія жовтяниця потемніння сечі свербіж або біль у ділянці живота.

Якщо під час лікування з&rsquo явилася виражена діарея необхідно виключити можливість розвитку псевдомембранозного коліту. Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним наслідком спричиненого Clostridium difficile (CDAD) повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів у тому числі кларитроміцину. Слід завжди пам' ятати про можливість розвитку діареї спричиненої Clostridium difficile у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того необхідно ретельно зібрати анамнез оскільки про розвиток діареї спричиненої Clostridium difficile повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів які застосовували кларитроміцин.

Препарат виводиться через печінку і нирками. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня.

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину особливо у пацієнтів літнього віку у тому числі на тлі ниркової недостатності. Якщо одночасне застосування колхіцину і кларитроміцину є необхідним потрібно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно знизити для всіх пацієнтів що отримують одночасно колхіцин і кларитроміцин. Сумісне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане (див. « Протипоказання» ).

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та триазолбензодіазепіни наприклад триазолам внутрішньовенний мідазолам (див. « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Через ризик подовження інтервалу QT слід з обережністю застосовувати кларитроміцин   пацієнтам з ішемічною хворобою серця тяжкою серцевою недостатністю гіпомагніємією брадикардією (< 50 уд/хв) або при сумісному застосуванні з іншими препаратами що асоціюються з подовженням інтервалу QT. Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам з вродженим або наявним в анамнезі подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою серцевою аритмією в анамнезі (див. « Протипоказання» ).

Пневмонія

Оскільки можливе існування резистентності Streptococcus pneumoniae до макролідів важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У разі госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м&rsquo яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості

Ці інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes які можуть бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. Якщо неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад у разі алергії) як препарати першого вибору можна застосовувати інші антибіотики наприклад кліндаміцин. На сьогодні макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м&rsquo яких тканин (таких як інфекції спричинені Corynebacterium minutissimum (еритразма) acne vulgaris бешихове запалення) та у ситуаціях коли не можна застосовувати лікування пеніцилінами.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості таких як анафілаксія синдром Стівенса&ndash Джонсона токсичний епідермальний некроліз DRESS хвороба Шенлейна&ndash Геноха терапію кларитроміцином слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Кларитроміцин потрібно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Підвищена чутливість до кларитроміцину може проявлятися у пацієнтів чутливих до лінкоміцину або кліндаміцину. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.

Застосування будь-якої антимікробної терапії в т. ч. кларитроміцину для лікування інфекції H. pylori може призвести до виникнення мікробної резистентності. У невеликої кількості пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів H. pylori до кларитроміцину.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/ інсулін

Комбіноване застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (як наприклад похідних сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. При сумісному застосуванні з гіпоглікемічними засобами такими як натеглінід піоглітазон репаглінід та розіглітазон кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти

При сумісному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної  кровотечі значного підвищення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) та протромбінового часу. Доки пацієнти отпримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти потрібно часто контролювати показник МНС та протромбіновий час.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. « Протипоказання» ). Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Повідомлялося пр