Азапін 25 мг таблетки №50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЗАПіН

(Azapin)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг

допоміжні речовини: лактоза моногідрат крохмаль кукурудзяний повідон кремнію діоксид колоїдний безводний тальк магнію стеарат.

Лікарська форма.   Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями і рискою слабкого жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Азапін &ndash це антипсихотичний засіб який відрізняється від класичних антипсихотичних лікарських засобів.

Клозапін не індукує каталепсію або пригнічує стереотипну поведінку спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Лікарський засіб чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁- D₂- D₃- і D₅-рецептори але проявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів а також чинить анти-альфа-адренергічну антихолінергічну антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азапін проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію зокрема у пацієнтів із шизофренією резистентних до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії так і негативної. Тяжкі екстрапірамідні реакції такі як гостра дистонія паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків Азапін не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія аменорея галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азапін зазнає помірного метаболізму абсолютна біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому лікарського засобу максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2 1 години (від 0 4 до 4 2 години). Об&rsquo єм розподілу становить 1 6 л/кг. Зв&rsquo язування клозапіну з білками плазми крові становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів &ndash десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин                                (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становить 7 9 години. Це значення збільшується до 14 2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого лікарського засобу виявляється у сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % &ndash з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено що у період рівноважного стану при підвищенні дози лікарського засобу з     37 5 мг до 75 мг і 150 мг 2 рази на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою « концентрація у плазмі крові/час» (AUC) а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Необхідно з особливою обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із порушеннями функції печінки захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування лікарського засобу протипоказане.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стійка до терапії шизофренія

Азапін слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків &ndash це стан коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків &ndash це стан коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія) які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азапін показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азапін показаний для лікування психотичних розладів що розвиваються в ході хвороби Паркінсона у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

• відміна антихолінергічних лікарських засобів включаючи трициклічні антидепресанти
• спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних лікарських засобів.

Протипоказання.

·                 Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу

·                 неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта

·                 токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії перенесеної раніше)

·                 агранулоцитоз в анамнезі індукований Азапіном

·                 порушення функції кісткового мозку

·                 епілепсія що не піддається контролю

·                 алкогольний або інші токсичні психози лікарські інтоксикації коматозні стани

·                 судинний колапс та/або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) будь-якої етіології

·                 тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит)

·                 гострі захворювання печінки що супроводжуються нудотою втратою апетиту або жовтяницею прогресуючі захворювання печінки печінкова недостатність

·                 паралітична непрохідність кишечнику

·                 Азапін не cлід призначати одночасно з лікарськими засобами які як відомо можуть спричинити виникнення агранулоцитозу не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування

Одночасно з Азапіном не слід застосовувати лікарські засоби які проявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азапін із депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал) оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму у разі необхідності наприклад у разі нейтропенії.

Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні лікарського засобу Азапін не слід одночасно вживати алкоголь.

Застереження включаючи корекцію дози

Азапін може спричинити депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів антигістамінних лікарських засобів і бензодіазепінів. Особлива обережність необхідна якщо Азапін призначати у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними лікарськими засобами оскільки у таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно лікарські засоби які мають антихолінергічний антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азапін може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших лікарських засобів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Одночасне застосування речовин які як відомо пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450 може призвести до збільшення рівнів клозапіну і дозу клозапіну можливо доведеться зменшити щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2 таких як кофеїн (див. нижче) та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну такі як флуоксетин пароксетин і меншою мірою сертралін є інгібіторами CYP 2D6 і як наслідок основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4 такими як протигрибкові азоли циметидин еритроміцин та інгібітори протеази є малоймовірними хоча про деякі з них повідомлялося. Оскільки концентрація клозапіну у плазмі крові збільшується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50 % після 5 днів без прийому кофеїну відтак якщо змінюється кількість випитої щодня кави може з&rsquo явитися необхідність проведення змін у дозуванні клозапіну. У разі раптового припинення паління можливе збільшення концентрації клозапіну у плазмі крові що призводить до підвищення кількості небажаних ефектів.

Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном що може збільшити ризик розвитку небажаних явищ пов&rsquo язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не був з&rsquo ясований.

Одночасне застосування речовин які як відомо індукують активність ферментів цитохрому P450 може зменшити рівні клозапіну у плазмі крові що призводить до зниження ефективності лікарського засобу. До речовин які як відомо індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію з клозапіном про яку повідомлялося належать наприклад карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном у зв&rsquo язку з його мієлосупресивним потенціалом) фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP1A2 такі як омепразол можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну у разі його застосування у комбінації з цими речовинами.

Інше

Одночасне застосування з лікарськими засобами літію або іншими речовинами що впливають на активність ЦНС може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Були зареєстровані повідомлення про рідкісні але серйозні напади у томі числі повідомлення про початок нападів у пацієнтів не хворих на епілепсію а також окремі повідомлення про випадки делірію при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти можливо розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії механізм якої не був з&rsquo ясований.

Необхідно приділяти увагу пацієнтам які отримують супутнє лікування іншими речовинами що є або інгібіторами або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер клінічно значущих взаємодій не спостерігалося з трициклічними антидепресантами фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1_С які як відомо зв&rsquo язуються з цитохромом P450 2D6.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів слід дотримуватися обережності у разі призначення клозапіну з лікарськими засобами які як відомо збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Схема взаємодій лікарських засобів що вважаються найбільш важливими відносно клозапіну наведена в таблиці 1. Цей перелік не є вичерпним.

Найчастіші лікарські взаємодії з клозапіном

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                Таблиця 1

Особливості застосування.

Застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності у пацієнтів у яких розвивається агранулоцитоз суттєво зменшилися з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов&rsquo язковими та їх необхідно проводити згідно з офіційними рекомендаціями.

Через ризики пов&rsquo язані із застосуванням лікарського засобу Азапін його призначення можливе якщо:

&bull пацієнти на початковому рівні мають результати аналізів у нормі щодо кількості лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів &ge 3500/мм³ (3 5 x 10⁹/л) та абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) &ge 2000/мм³ (2 0 x 10⁹/л)) та

&bull у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні       4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування лікарським засобом Азапін.

Перед початком лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез а також провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів що вказують на відхилення у серцево-судинній системі під час медичного обстеження слід направляти до спеціаліста з метою проведення інших досліджень які повинні включати проведення ЕКГ пацієнт може отримувати лікування лише тоді коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікар повинен розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування.

Лікарі які призначають цей лікарський засіб повинні повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки.

До початку лікування лікарі повинні бути впевнені у міру своєї обізнаності у тому що у пацієнта раніше не спостерігалися небажані гематологічні реакції в результаті застосування клозапіну що призводили до необхідності припинення прийому лікарського засобу. Рецепт на лікарський засіб не слід видавати на термін довший ніж інтервал між двома аналізами крові.

У будь-який час при лікуванні Азапіном негайне припинення застосування лікарського засобу є обов&rsquo язковим якщо кількість лейкоцитів менше 3000/мм³ (3 0 x 10⁹/л) або АКН менше 1500/мм³ (1 5 x 10⁹/л). Пацієнтам яким застосування лікарського засобу Азапін було припинено у зв&rsquo язку зі зниженням кількості лейкоцитів або АКН не слід повторно призначати цей лікарський засіб.

Під час проведення кожної консультації пацієнту який отримує Азапін потрібно нагадувати про необхідність негайно зв&rsquo язатися з лікарем у разі якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам що стосуються грипоподібного стану таким як гарячка або біль у горлі а також іншим ознакам інфекції які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи які доглядають за ними повинні бути проінформовані що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям які призначають цей лікарський засіб рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у подальшому.

Пацієнтам які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку лікарський засіб слід призначати лише тоді коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти перед початком лікування лікарським засобом Азапін повинні пройти обстеження у гематолога.

Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу а лікування лікарським засобом Азапін можна розпочати лише після отримання згоди гематолога.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Азапіном необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу щоб впевнитися в тому що лікарський засіб будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (&ge 3 5 х 10⁹/л [3500/мм³] та абсолютної кількості нейтрофілів (&ge 2 0 х 10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і якщо можливо абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів у подальшому &ndash не менше 1 разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і 4 тижні після повного припинення застосування лікарського засобу Азапін або до відновлення гематологічних показників. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення перших ознак інфекції підвищення температури тіла болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо під час лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3 5 х 10⁹/л (3500/мм³) та 3 0 х 10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2 0 х 10⁹/л (2000/мм³) та 1 5 х 10⁹/л (1500/мм³) аналізи гематологічних показників необхідно проводити щонайменше    2 рази на тиждень поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень 3000-3500/мм³ (3 0-3 5 x 10⁹/л) та 1500-2000/мм³ (1 5-2 0x10⁹/л) або вище відповідно.

Під час лікування лікарським засобом Азапін негайне припинення лікування є обов&rsquo язковим якщо кількість лейкоцитів менше 3000/мм³ (3 0 x 10⁹/л) або АКН менше 1500/мм³ (1 5 x 10⁹/л). Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підраховувати щодня а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів що вказують на наявність інфекції. Рекомендується підтвердити значення гематологічних показників шляхом виконання 2 аналізів крові протягом  2 послідовних днів проте застосування лікарського засобу Азапін слід припинити після проведення першого аналізу крові.

Після припинення застосування лікарського засобу Азапін аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.           

Таблиця 2

Якщо після відміни лікарського засобу Азапін спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2 0 x 10⁹/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1 0 x 10⁹/л) лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Переривання курсу терапії з причин пов&rsquo язаних з гематологічними показниками

Пацієнтам у яких застосування лікарського засобу Азапін було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище) не слід повторно призначати цей лікарський засіб.

Лікарям які призначають Азапін рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у подальшому.

Переривання курсу терапії з причин не пов&rsquo язаних з гематологічними показниками

Тим пацієнтам у яких терапія Азапіном що тривала понад 18 тижнів була перервана більше ніж на 3 дні але менше ніж на 4 тижні показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови що не відзначається відхилень показників від норми подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж 1 раз на 4 тижні. Якщо терапію Азапіном було припинено на 4 тижні або більше протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль а дозу лікарського засобу потрібно відтитрувати повторно.

Інші запобіжні заходи

Азапін містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

У разі розвитку еозинофілії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін якщо кількість еозинофілів піднімається вище 3000/мм³ (3 0 x 10⁹/л) повторно лікування можна розпочати лише після того як кількість еозинофілів зменшиться до рівня нижче 1000/мм³ (1 0 x 10⁹/л).

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін якщо кількість тромбоцитів нижче 50000/мм³ (50 x 10⁹/л).

Під час проведення лікування лікарським засобом Азапін може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються найімовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв&rsquo язку зі швидким підвищенням дози лікарського засобу у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози лікарського засобу. Отже на початку лікування лікарським засобом Азапін необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона.

Відомо що застосування лікарського засобу Азапін пов&rsquo язане з підвищеним ризиком розвитку міокардиту особливо протягом перших 2 місяців лікування але не обмежуючись цим періодом. Іноді міокардит був летальним. У зв&rsquo язку із застосуванням лікарського засобу Азапін були також зареєстровані перикардит/перикардіальний випіт та кардіоміопатія ці повідомлення також включають випадки з летальними наслідками. Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів які відчувають постійну тахікардію в спокої особливо у перші 2 місяці лікування та/або прискорене серцебиття аритмію біль у грудній клітці та інші ознаки і симптоми серцевої недостатності (наприклад нез&rsquo ясовану втомлюваність задишку тахіпное) або симптоми які імітують інфаркт міокарда. Інші симптоми що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів включають грипоподібні симптоми. Якщо є підозра на розвиток міокардиту або кардіоміопатії лікування лікарським засобом Азапін слід негайно припинити а пацієнта потрібно негайно направити до кардіолога.

Пацієнтам у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія індуковані застосуванням клозапіну не слід повторно призначати лікування лікарським засобом Азапін.

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про виникнення інфаркту міокарда який міг бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів рекомендується проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів рекомендується проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами які як відомо збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані явища

Підвищення ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостері