Азалептол 100 мг таблетки №50

для медичного застосування лікарського засобу

АЗАЛЕПТОЛ

(AZALEPTOL)

Склад:

діюча речовина: клозапін

1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг

допоміжні речовини: лактози моногідрат магнію стеарат крохмаль картопляний крохмаль кукурудзяний повідон 25.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 25 мг &ndash одношарові  таблетки круглої форми з плоскими верхньою та нижньою поверхнями краї яких скошені світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру.

Таблетки по 100 мг &ndash одношарові  таблетки круглої форми з плоскими верхньою та нижньою поверхнями краї яких скошені з рискою світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Азалептол &ndash це антипсихотичний засіб який відрізняється від класичних антипсихотичних препаратів.

Фармакологічні експерименти продемонстрували що клозапін не індукує каталепсію та не пригнічує стереотипну поведінку спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁- D₂- D₃- і D₅-рецептори але проявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів а також чинить анти-альфа-адренергічну антихолінергічну антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азалептол проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію зокрема у пацієнтів з шизофренією резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Азалептол ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії так і негативної. У перші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини пацієнтів а при продовженні терапії до 12 місяців &ndash приблизно у 60 % пацієнтів.

Крім того було відзначено покращення в деяких аспектах когнітивної дисфункції.Порівняно зі стандартними нейролептиками при застосуванні клозапіну значно знизився ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективними порушеннями. Тяжкі екстрапірамідні реакції такі як гостра дистонія паркінсоноподібні побічні ефекти і акатизія виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків Азалептол не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія аменорея галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Азалептолу після перорального застосування становить 90-95 %. Ні швидкість ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азалептол зазнає помірного метаболізму абсолютна біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2 1 години (від 0 4 до 4 2 години). Об&rsquo єм розподілу становить 1 6 літра/кг. Зв&rsquo язування клозапіну з білками плазми становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів &ndash десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7 9 години. Це значення збільшилося до 14 2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % &ndash з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено що в період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37 5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою « концентрація у плазмі крові/час» (AUC) а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Незважаючи на те що немає досліджень фармакокінетики та біотрансформації необхідно з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки захворюваннями жовчовивідних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування препарату протипоказане.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стійка до терапії шизофренія

Азалептол слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків &ndash це стан коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків&ndash це стан коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія) які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азалептол показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азалептол показаний для лікування психотичних розладів що розвиваються у період хвороби Паркінсона якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

• відміна антихолінергічних препаратів включаючи трициклічні антидепресанти
• спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних препаратів.

Протипоказання.

·                 Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату

·                 неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта

·                 токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії перенесеної раніше)

·                 агранулоцитоз в анамнезі індукований клозапіном

·                 порушення функції кісткового мозку

·                 епілепсія що не піддається контролю

·                 алкогольний або інші токсичні психози лікарські інтоксикації коматозні стани

·                 судинний колапс та/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології

·                 тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит)

·                 гострі захворювання печінки що супроводжуються нудотою втратою апетиту або жовтяницею прогресуючі захворювання печінки печінкова недостатність

·                 паралітична непрохідність кишечнику

·                 Азалептол не cлід призначати одночасно з препаратами які як відомо можуть спричинити виникнення агранулоцитозу не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування

Одночасно з Азалептолом не слід застосовувати препарати які проявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азалептол з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал) оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму при необхідності наприклад у разі нейтропенії.

Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні препарату Азалептол   не слід одночасно вживати алкоголь.

Застереження включаючи корекцію дози

Азалептол може спричинити депрессивні ефекти на центральну нервову систему наркотичних засобів антигістамінних препаратів і бензодіазепінів. Особлива обережність потрібна коли Азалептол необхідно призначати у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними препаратами оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати які мають антихолінергічний антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азалептол може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших препаратів з переважною альфа-адренергічною дією та усувати пресорну дію адреналіну.

Одночасне застосування речовин які як відомо пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450 може призвести до збільшення рівнів клозапіну і дозу клозапіну можливо доведеться зменшити щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2 таких як кофеїн (див. нижче) та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну такі як флуоксетин пароксетин і меншою мірою сертралін є інгібіторами CYP 2D6 і як наслідок основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4 такими як протигрибкові азоли циметидин еритроміцин та інгібітори протеази є малоймовірними. Оскільки концентрація клозапіну в плазмі крові збільшується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50 % після 5 днів без прийому кофеїну то якщо змінюється кількість випитої щодня кави може з&rsquo явитися необхідність проведення змін у дозуванні клозапіну. У разі раптового припинення паління концентрація клозапіну в плазмі крові може збільшитися що призводить до підвищення кількості небажаних ефектів.

Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном що може збільшити ризик розвитку небажаних явищ пов&rsquo язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не був з&rsquo ясований.

Одночасне застосування речовин які як відомо індукують активність ферментів цитохрому P450 може знизити рівні клозапіну в плазмі крові що призводить до зниження ефективності препарату. До речовин які як відомо індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію про яку повідомлялося з клозапіном належать наприклад карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном у зв&rsquo язку з його мієлосупресивним потенціалом) фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP1A2 такі як омепразол можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну якщойогозастосовувати у комбінації з цими речовинами.

Інше

Одночасне застосування з препаратами літію або іншими речовинами що впливають на активність ЦНС може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Зареєстровані випадки серйозних нападів у томі числі початок нападів у пацієнтів не хворих на епілепсію а також окремі випадки делірію при одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти можливо розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії механізм якої не був визначений.

Необхідно приділяти увагу пацієнтам які отримують супутнє лікування іншими речовинами що є або інгібіторами або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер клінічно значущих взаємодій не спостерігалося з трициклічними антидепресантами фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1С які як відомо зв&rsquo язуються з цитохромом P450 2D6.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів слід проявляти обережність при призначені клозапіну з лікарськими засобами які як відомо збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Схема взаємодій лікарських засобів що вважаються найбільш важливими відносно препарату Азалептол наведена в таблиці 1. Цей перелік не є вичерпним.

Найбільш часті лікарські взаємодії з препаратом Азалептол

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      Таблиця 1

Особливості застосування.

Застосування Азалептолу може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності пацієнтів у яких розвивається агранулоцитоз суттєво зменшилися з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов&rsquo язковими та повинні проводитися згідно з офіційними рекомендаціями.

Через ризики пов&rsquo язані із застосуванням препарату Азалептол його призначення можливе якщо:

&bull пацієнтина початковому рівні мають результати аналізів у нормі щодо кількості лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів &ge 3500/мм³(3 5 x 10⁹/л) та абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) &ge 2000/мм³ (2 0 x 10⁹/л))

&bull у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування препаратом Азалептол.

Перед початком лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів що вказують на відхилення у серцево-судинній системі під час медичного обстеження потрібно направляти до спеціаліста з метою проведення інших досліджень які повинні включати проведення ЕКГ пацієнт може отримувати лікування лише тоді коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікарповинен розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування.

Лікарі які призначають цей препарат повинні повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки.

До початку лікування лікарі повинні бути впевнені у міру своєї обізнаності у тому що у пацієнта раніше не спостерігалися небажані гематологічні реакції в результаті застосування клозапіну що призводили до необхідності припинення прийому препарату. Рецепт на препарат не повинен видаватися на термін довший ніж інтервал між двома аналізами крові.

У будь-який час при лікуванні Азалептолом негайне припинення застосування препаратує обов&rsquo язковим якщо кількість лейкоцитів є меншою ніж 3000/мм³ (3 0 x 10⁹/л) або АКН менша ніж 1500/мм³ (1 5 x 10⁹/л). Пацієнтам яким застосування препарату Азалептол було припинено у зв&rsquo язку зі зниженням кількості лейкоцитів або АКН не слід повторно призначати цей препарат.

Під час проведення кожної консультації пацієнту який отримує Азалептол потрібно нагадувати про необхідність негайно зв&rsquo язатися з лікарем у разі якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам що стосуються грипоподібного стану таким як підвищення температури тіла або біль у горлі а також іншим ознакам інфекції які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи які доглядають за ними повинні бути проінформовані що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули. Лікарям які призначають цей препарат рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню препарату таким пацієнтам у майбутньому.

Пацієнтам які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку препарат слід призначати лише тоді коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти перед початком лікування препаратом Азалептол повинні пройти обстеження у гематолога.

Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу а лікування препаратом Азалептол можна розпочати лише після отримання згоди гематолога.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Азалептолом необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу щоб впевнитися в тому що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (&ge 3 5 х 10⁹/л [3500/мм³] і абсолютної кількості нейтрофілів (&ge 2 0 х 10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і якщо можливо абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів у подальшому &ndash не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування препарату Азалептол або до відновлення гематологічних показників.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо під час лікування Азалептолом кількість лейкоцитів знижується до 3 5 х 10⁹/л (3500/мм³) та 3 0 х 10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2 0 х 10⁹/л (2000/мм³) та 1 5 х 10⁹/л (1500/мм³) аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень відповідно 3000-3500/мм³ (3 0-3 5 x 10⁹/л) та 1500-2000/мм³ (1 5-2 0x10⁹/л) або вище.

Під час лікування препаратом Азалептол негайне припинення лікування є обов&rsquo язковим якщо кількість лейкоцитів є менша 3000/мм³ (3 0 x 10⁹/л) або АКН менша 1500/мм³ (1 5 x 10⁹/л). Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підрахувати щодня а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів що вказують на наявність інфекції. Рекомендується підтвердити значення гематологічних показників шляхом виконання двох аналізів крові протягом двох послідовних днів проте застосування препарату Азалептол  слід припинити після проведення першого аналізу крові.

Після припинення застосування препарату Азалептол аналіз гематологічних показників потрібнопроводити до їх відновлення.

                                                                                                                                                                                                                                                                                            Таблиця 2

Якщо після відміни препарату Азалептол спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2 0 x 10⁹/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1 0 x 10⁹/л) лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Переривання курсу терапії з причин пов&rsquo язаних з гематологічними показниками

Пацієнтам для застосування препарату Азалептол було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище) не слід повторно призначати цей препарат.

Лікарям які призначають Азалептол рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню препарату таким пацієнтам у майбутньому.

Переривання курсу терапії з причин не пов&rsquo язаних з гематологічними показниками

Тим пацієнтам у яких терапія Азалептолом що тривала понад 18 тижнів була перервана більше ніж на 3 дні але менше ніж на 4 тижні показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови що не відзначається відхилень показників від норми подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на    4 тижні. Якщо ж терапію Азалептолом було припинено на 4 тижні або більше протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль а дозу препарату потрібно відтитрувати повторно.

Інші запобіжні заходи

Азалептол містить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

У разі розвитку еозинофілії рекомендується припинення застосування препарату Азалептол якщо кількість еозинофілів піднімається вище 3000/мм³ (3 0 x 10⁹/л) повторно лікування можна розпочати лише після того як кількість еозинофілів зменшиться до рівня нижче 1000/мм³ (1 0 x 10⁹/л).

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується припинення застосування препарату Азалептол якщо кількість тромбоцитів нижче 50000/мм³ (50 x 10⁹/л).

Під час проведення лікування препаратом Азалептол може розвинутися ортостатична гіпотензія з/безсинкопе. Колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються найімовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв&rsquo язку зі швидким підвищенням дози препарату такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози препарату. Отже на початку лікування клозапіном необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Застосування клозапіну пов&rsquo язано з підвищеним ризиком розвитку міокардиту особливо протягом перших двох місяців лікування але не обмежуючись цим періодом перикардиту/перикардіального випоту та кардіоміопатії які іноді можуть бути летальними. Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів які відчувають постійну тахікардію у спокої особливо в перші два місяці лікування та/або прискорене серцебиття аритмію біль у грудній клітці та інші ознаки і симптоми серцевої недостатності (наприклад нез&rsquo ясовану втому задишку тахіпное) або симптоми які імітують інфаркт міокарда чи грипоподібні симптоми. Якщо підозрюється розвиток міокардиту або кардіоміопатії лікування клозапіном слід негайно припинити а пацієнтапотрібно негайно направити до кардіолога.

Пацієнтам у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія індуковані застосуванням клозапіну не слід повторно призначати лікування клозапіном.

Інфаркт міокарда

Можливе виникнення інфаркту міокарда який може бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів рекомендується проявляти обер