Аторвастатин-Тева 20 мг таблетки №30

Аторвастатин-Тева (Atorvastatin) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: аторвастатин

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію)

допоміжні речовини:

ядро: целюлоза мікрокристалічна, натрію карбонат безводний, мальтоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат

оболонка: гіпромелоза (E 464), гідроксипропілцелюлоза, триетилцитрат (E 1505), полісорбат 80, титану діоксид (E 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг: білі або майже білі, еліптичні, двоопуклі, гладенькі таблетки, розміром приблизно 9,7 мм × 5,2 мм.

20 мг: білі або майже білі, еліптичні, двоопуклі, гладенькі таблетки, розміром приблизно 12,5 мм × 6,6 мм.

40 мг: білі або майже білі, еліптичні, двоопуклі, гладенькі таблетки, розміром приблизно 15,6 мм × 8,3 мм.

80 мг: білі або майже білі, еліптичні, двоопуклі, гладенькі таблетки, розміром приблизно 18,8 мм × 10,3 мм.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази &ndash ферменту, який регулює швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А в мевалонат &ndash речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють у кровотоку у комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності.), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) та холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються у плазму крові для транспортування у периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Клінічні та патологоанатомічні дослідження показують, що підвищені рівні загального холестерину (ЗХ), холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну В (апо B) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини та є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, у той час як підвищені рівні холестерину ЛПВЩ пов&rsquo язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок. Аторвастатин зменшує рівень холестерину ЛПНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто групи людей, які рідко відповідають на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Численні клінічні дослідження показали, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та апо B (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином, знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу &ndash апо A) пов&rsquo язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та обернено пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.

Аторвастатин знижує рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та апо В у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні холестерину ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїну A-1. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ, апо В, тригліцеридів та ХС-не-ЛПВЩ, а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує ХС-ЛППЩ у пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНЩ ліпопротеїни, збагачені холестерином та тригліцеридами, у тому числі ЛПДНЩ, ЛППЩ та рештки, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні тригліцеридів у плазмі крові часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС-ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ, а також у сполученні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Не було послідовно доведено, що загальний рівень тригліцеридів плазми як такий є незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Крім того, не було встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня тригліцеридів на ризик коронарної та серцево-судинної захворюваності та летальності.

Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому, максимальні його концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1&ndash 2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низьку системну доступність препарату пов&rsquo язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, виходячи з показників Cmax та AUC, зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається аторвастатин з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30 % для Cmax та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Розподіл.

Середній об&rsquo єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр. Понад 98 % препарату зв&rsquo язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи « Протипоказання» , « Застосування у період вагітності або годування груддю» та « Особливості застосування» ).

Метаболізм.

Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. Під час досліджень in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами було еквівалентним інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов&rsquo язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвастатину у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами» ).

Екскреція.

Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку. Концентрації аторвастатину у плазмі є вищими (Cmax &ndash приблизно на 40 %, AUC &ndash на 30 %) у здорових пацієнтів літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ « Особливості застосування» ).

Діти. Фармакокінетичні дані щодо групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі чоловіків (Cmax &ndash приблизно на 20 % вище, AUC &ndash на 10 % нижче). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату аторвастатину у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не мають впливу на концентрації аторвастатину у плазмі крові або зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» ).

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки препарат інтенсивно зв&rsquo язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину у плазмі помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда &ndash П&rsquo ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда &ndash П&rsquo ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця  1.

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

&   Дані, зазначені як зміна у  x  разів, являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто 1-кратний = без зміни).  Дані, зазначені у  %  зміни, являють собою відсоткову різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо  (тобто 0  % = без зміни).

#  Про клінічну значущість див. у розділах  « Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

* Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2,5 раза) та/або Cmax  (до 71  %) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750  мл &ndash 1,2 літра на добу або більше).

** Поодинокий зразок, взятий через 8&ndash 16  годин після прийому дози препарату.

&dagger   Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов&rsquo язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

&Dagger   Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, яке спостерігалося у цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

#  Про клінічну значущість див. у розділі  « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення інсульту
• зменшення ризику виникнення необхідності у проведенні процедур реваскуляризації та стенокардії.

Пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Аторвастатин-Тева показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Аторвастатин-Тева показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту
• зменшення ризику виникнення необхідності у проведенні процедур реваскуляризації
• зменшення ризику необхідності у проведенні госпіталізації у зв&rsquo язку із застійною серцевою недостатністю
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

• Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну  В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи  IIa та IIb за  класифікацією Фредріксона).
• Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип  IV за  класифікацією Фредріксона).
• Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
• Для зменшення рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.
• Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат (у постменархіальний період) віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Активне захворювання печінки або стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології, що втричі перевищує норму.

Вагітність та період годування груддю.

Протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP  3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи « Особливості застосування» та  « Фармакологічні властивості» ).

Потужні інгібітори CYP  3A4.  Аторвастатин-Тева метаболізується цитохромом P450  3A4. Одночасне застосування препарату Аторвастатин-Тева з потужними інгібіторами CYP  3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP  3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік  містить один або більше компонентів, що інгібують CYP  3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2  літра  на  добу).

Кларитроміцин.  Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева у дозі  80  мг та кларитроміцину (500  мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастатин-Тева (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Аторвастатин-Тева у  дозі вище 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Комбінація інгібіторів протеаз.  Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастатин-Тева (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Тому для  пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  C телапревір, слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастатин-Тева. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Аторвастатин-Тева не повинна перевищувати 20  мг, і ці препарати потрібно застосовувати з обережністю (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ). Для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  С боцепревір, доза препарату Аторвастатин-Тева не повинна перевищувати 40  мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу стану  пацієнтів.

Ітраконазол.  Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева у дозі 40  мг та ітраконазолу у дозі 200  мг (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату Аторвастатин-Тева перевищує 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Циклоспорин.  Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева у дозі 10  мг та циклоспорину у дозі 5,2  мг/кг/добу порівняно із  застосуванням тільки препарату Аторвастатин-Тева (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастатин-Тева та циклоспорину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці  3 (див. також розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» , « Фармакологічні властивості» ).

Таблиця  3.

Взаємодії лікарських засобів, пов&rsquo язані з  підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил.  У зв&rsquo язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Аторвастатин-Тева з гемфіброзилом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Інші фібрати.  Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Аторвастатин-Тева слід застосовувати з обережністю одночасно з іншими фібратами (див. розділ « Особливості застосування).