Аторвастатин Ананта 10 мг таблетки №30

(ATORVASTATIN 10 ANANTA

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Склад:

діюча речовина: аторвастатин

1 таблетка містить аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг або 20  мг

допоміжні речовини: лактоза моногідрат целюлоза мікрокристалічна магнію стеарат натрію кроскармелоза крохмаль кукурудзяний гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза поліетиленгліколь титану діоксид   (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору круглі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби багатокомпонентні. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази.  

Код АТХ С10А А05.                                           

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А-редуктази ферменту що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А в мевалонову кислоту яка є попередником стеролів включаючи холестерин. Аторвастатин знижує рівень холестерину і ліпопротеїдів у плазмі крові за рахунок пригнічення 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А редуктази і синтезу холестерину у печінці а також збільшення кількості рецепторів ліпопротеїдів низької щільності на поверхні гепатоцитів що призводить до посилення захоплення і катаболізму ліпопротеїдів низької щільності. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину ліпопротеїдів низької щільності аполіпротеїну В і тригліцеридів спричиняє підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності та аполіпопротеїну А. Ці результати реєструються у пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і змішаною гіперліпідемією включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

Фармакокінетика.

Аторвастатин швидко всмоктується після внутрішнього прийому максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години. Ступінь всмоктування підвищується пропорційно до дози аторвастатину. Біодоступність препарату становить 95‑99 %. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 % а системна доступність інгібуючої активності відносно 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А-редуктази &ndash майже 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або біотрансформацією при первинному проходженні через печінку. Середній об&rsquo єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин зв&rsquo язується з білками плазми крові більш ніж на 98 % біотрансформується під дією цитохрому Р450 3 А4 з утворенням орто- і парагідроксилірованих похідних і різних продуктів &beta -окиснення. Ефект аторвастатину відносно 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази приблизно на 70  % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Препарат виводиться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації. Препарат не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину становить майже 14 годин. Інгібуюча активність відносно 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктази триває приблизно 20-30 годин завдяки наявності активних метаболітів. Дані щодо фармакокінетики препарату у дітей відсутні.

Таблиця  1. Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

^&                     Дані представлені як зміна у x разів являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто 1-кратний = без зміни).  Дані представлені  у  %  зміни являють собою % різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо  (тобто 0  % = без зміни).

  ^#            Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи  « Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

*           Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2 5 разу) та/або C_max (до 71  %) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750  мл &ndash 1 2 літра на добу або більше).

  **      Поодинокий зразок взятий через 8-16  год після прийому дози препарату.

          ^&dagger           Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном оскільки було показано що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов' язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі.

^&Dagger             Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні в клінічних умовах ймовірно буде вищим ніж те яке спостерігалося в цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця такими як вік тютюнопаління артеріальна гіпертензія низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі Аторвастатин Ананта показаний для:

-                зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда

-                зменшення ризику виникнення інсульту

-                зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів хворих на цукровий діабет ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця такими як ретинопатія альбумінурія тютюнопаління або артеріальна гіпертензія препарат Аторвастатин Ананта показаний для:

-                зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда

-                зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Аторвастатин Ананта показаний для:

-                зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда

-                зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту

-                зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації

-                зменшення ризику госпіталізації у зв' язку із застійною серцевою недостатністю

-                зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

-                  Як доповнення до дієти щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину холестерину ЛПНЩ аполіпопротеїну  В та тригліцеридів а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи  IIa та IIb за  класифікацією Фредріксона).

-                  Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип  IV за  класифікацією Фредріксона).

-                  Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип  III за класифікацією Фредріксона) у випадках коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-                  Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

-                  Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну  В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією якщо після відповідної дієтотерапії результати  аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190  мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160  мг/дл та:

·           у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·           два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

Активне захворювання печінки яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти ліпідомодифікаційних доз ніацину циклоспорину або потужних інгібіторів CYP  3A4 (наприклад кларитроміцину інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи « Особливості застосування» ).

Потужні інгібітори CYP  3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450  3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP  3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP  3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином телітроміцином кларитроміцином делавірдином стирипентолом кетоконазолом вориконазолом ітраконазолом посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ у тому числі ритонавіром лопінавіром атазанавіром індинавіром дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю  1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин дилтіазем верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо що аміодарон та верапамил пригнічують активність CYP3A4 а отже одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано порводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів що інгібують CYP  3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1 2  літра  на  добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатин у дозі  80  мг та кларитроміцину (500  мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Отже у пацієнтів які приймають кларитроміцин слід з обережністю застосовувати Аторвастатин Ананта у  дозі вище 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатин. Тому у  пацієнтів які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  C телапревір слід уникати одночасного застосування з препаратом Аторвастатин Ананта. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавір або фосампренавір + ритонавір доза препарату Аторвастатин Ананта не повинна перевищувати 20  мг та застосовуватись з обережністю (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ). При застосуванні пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  С боцепревір доза препарату Аторвастатин Ананта не повинна перевищувати 40  мг а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу  пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40  мг та ітраконазолу у дозі 200  мг. Отже у пацієнтів які приймають ітраконазол слід бути обережними якщо доза препарату Аторвастатин Ананта перевищує 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10  мг та циклоспорину в дозі 5 2  мг/кг/добу порівняно із  застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастатин Ананта та циклоспорину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів що взаємодіють підсумовано у Таблиці  2 (див. також розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» ).

Таблиця  2.

Взаємодії лікарських засобів пов' язані з  підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв' язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Аторвастатин Ананта  з гемфіброзилом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Інші фібрати. Оскільки відомо що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів Аторвастатин Ананта слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ « Особливості застосування).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м' язів може збільшуватися при застосуванні препарату в  комбінації з ніацином а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Аторвастатин Ананта (див. розділ « Особливості застосування» ).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450  3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450  3A4 (наприклад ефавіренз рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном оскільки було показано що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов' язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату що містить магній та алюмінію гідроксид супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами  концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю  1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю  1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов&rsquo язують з розвитком явищ з боку м&rsquo язової системи у тому числі рабдоміолізу. Таким чином при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у випадку з іншими статинами у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м&rsquo язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20  %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатин з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати  до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки яка приймає аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні пацієнтам які  проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії в  тому  числі рабдоміолізу тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби

Клінічні дослідження показали що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особливості застосування.

Скелетні м' язи

Існують рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м' язів.

Аторвастатин як і інші препарати групи статинів іноді спричиняє міопатію що визначається як болі у м' язах або слабкість м' язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10  разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Застосування препарату аторвастатину може спричиняти імунологічно опосередковану некротизуючу міопатію (ІОНМ) &ndash аутоімунна міопатія пов' язана з застосуванням статинів.  ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м' язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові які зберігаються незважаючи на припинення лікування статинами м' язова біопсія проявляє некротизуючу міопатію без значного запалення при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями болісністю або слабкістю м' язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м' язах болісності або слабкості м' язів невідомої етіології особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м' язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК діагностування або підозри  на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину похідних фіброєвої кислоти еритроміцину кларитроміцину інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру комбінацій  інгібіторів протеази ВІЛ у тому числі саквінавір + ритонавір лопінавір + ритонавір типранавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавір та фосампренавір + ритонавір а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатину та похідних фіброєвої кислоти еритроміцину кларитроміцину комбінацій саквінавір + ритонавір лопінавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавіру фосампренавір + ритонавір антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю болісності або слабкості у м' язах особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див.  розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного  визначення КФК але немає гарантії що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам  тяжкої міопатії.

При лікуванні аторвастатином зрідка спостерігалися випадки міопатії в тому числі рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Терапію препаратом Аторвастатин Ананта слід тимчасово припинити або повністю зупинити у будь-якого пацієнта з гострим серйозним станом що вказує на розвиток міопатії або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція гіпотензія хірургічна операція травма тяжкі метаболічні ендокринні та електролітичні розлади а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Було показано що статини як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби пов' язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону яке  виникло 2  рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0 7  % пацієнтів які отримували аторвастатин. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0 2  % 0 2  % 0 6  % та  2 3  % для доз препарату 10 20 40 та 80  мг відповідно.

Існують дані що при прийомі препарату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищенні показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов' язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози перерви в застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно цих рівнів без залишкових явищ. 18 з 30  пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Аторвастатин Ананта рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів які приймали препарати групи статинів у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею  під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології не  слід повторно розпочинати лікування препаратом.