Аркоксія 90 мг таблетки №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосуваннялікарського засобу

АРКОКСІЯ^®

(ARCOXIA^® )

Склад:

діюча речовина: etoricoxib

1 таблетка містить 30 мг 60 мг 90 мг або 120 мг еторикоксибу

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза магнію стеарат

оболонка таблетки:барвник Опадрай^® II синьо-зелений 39К11526 (для дозування 30 мг)   Опадрай^® II зелений 39К11520 (для дозування 60 мг)   Опадрай^® II білий 39К18305 (для дозування 90 мг)   Опадрай^® II зелений 39К11529 (для дозування 120 мг) віск карнаубський

склад барвникаОпадрай^® II синьо-зелений 39К11526 Опадрай^® II зелений 39К11520 Опадрай^® II зелений 39К11529: лактоза моногідрат гіпромелоза титану діоксид (Е 171) триацетин індигокармін (Е 132) заліза оксид жовтий (Е 172)

склад барвника Опадрай^® II білий 39К18305: лактоза моногідрат гіпромелоза титану діоксид (Е 171) триацетин.

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості

Таблетки по 30 мг: двоопуклі таблетки яблукоподібної форми вкриті плівковою оболонкою синьо-зеленого кольору з гравіруванням < 101> з одного боку та < ACX 30> з іншого.

Таблетки по 60 мг: двоопуклі таблетки яблукоподібної форми вкриті плівковою оболонкою темно-зеленого кольору з гравіруванням < 200> з одного боку та < ARCOXIA 60> з іншого.

Таблетки по 90 мг: двоопуклі таблетки яблукоподібної форми вкриті плівковою оболонкою білого кольору з гравіруванням < 202> з одного боку та < ARCOXIA 90> з іншого.

Таблетки по 120 мг: двоопуклі таблетки яблукоподібної форми вкриті плівковою оболонкою блідо-зеленого кольору з гравіруванням < 204> з одного боку та < ARCOXIA 120> з іншого.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні препарати. Коксиби.Код АТХ M01AH05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Механізм дії. Еторикоксиб є пероральним селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз.

У ході клінічних фармакологічних досліджень препарат Аркоксія^® дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні у дозах до 150 мг на добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.

Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи &ndash ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції імплантації та закриття артеріальної протоки регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція гарячки відчуття болю когнітивна функція). Також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини але значення для загоєння виразки не встановлено.

Ефективність

У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болях та оцінку пацієнта щодо стану захворювання. У ході досліджень із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг один раз на добу ефективність цього препарату перевищувала плацебо протягом 12 тижнів лікування (використовувалися оцінки що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідженя підбору дози еторикоксиб у дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене покращення ніж в дозі 30 мг відносно усіх 3 основних кінцевих точок після 6 тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті не вивчалося.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу значно покращував стан стосовно вираженості болю запалення а також рухливості. Позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду лікування.

У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів полегшував біль у суглобах  середнього  та  тяжкого  ступеня та запалення порівняно з індометацином  у  дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігається через 4 години після початку лікування.

У пацієнтів із анкілозуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг один раз на добу забезпечує значне покращення при болі у хребті запаленні обмеженні рухів а також покращує функціональну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на другий день після початку терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування.

Під час дослідженя післяопераційного зубного болю еторикоксиб що застосовувався в дозі 90 мг один раз на добу до трьох днів мав більш виражену аналгезуючу дію ніж плацебо. У підгрупі пацієнтів з помірним болем в початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг демонстрував знеболюючий ефект подібний до такого в ібупрофену 600 мг (16 11 проти 16 39 P=0 722) і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг (11 00 P< 0 001) і плацебо (6 84 P< 0 001) що визначалося за показником повного полегшення болю через 6 годин (TOPAR6). Кількість пацієнтів які повідомляли про застосування препаратів екстреного знеболення протягом 24 годин склала 40 8% для еторикоксибу 90 мг 25 5% для ібупрофену 600 мг кожні 6 годин і 46 7% для парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 годин порівняно з 76 2% для плацебо.  У цьому дослідженні початок аналгезуючої дії (відчутне полегшення болю) 90 мг еторикоксибу спостерігалося вже через 28 хвилин після прийому препарату.

Безпека

Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL)

Програма MEDAL була проспективно розробленою програмою відносно результатів щодо безпеки з боку серцево-судинної системи отриманих за об' єднаними даними трьох рандомізованих подвійнихсліпих контрольованих активним препаратом порівняння досліджень (дослідження MEDAL EDGE II і EDGE).

У дослідженні MEDAL за визначенням кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему в якому брали участь 17 804 пацієнти з ОА і 5  700‒з РА застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг (ОА) або 90 мг (ОА і РА) або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 20 3 місяця (максимально ‒ 42 3 місяця медіана ‒ 21 3 місяця). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому препарату внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій.

У ході досліджень EDGE і EDGE II порівнювали ШКТ-переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE брали участь 7 111 пацієнтів з ОА які отримували еторикоксиб у дозі 90 мг на добу (у 1 5 раза вище рекомендованої дози для лікування ОА) або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 9 1 місяця (максимум ‒ 16 6 місяця медіана ‒ 11 4 місяця). У дослідженні EDGE II брали участь 4 086 пацієнтів з РА які отримували лікування еторикоксибом у дозі 90 мг на добу або диклофенаком у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 19 2 місяця (максимум ‒ 33 1 місяця медіана ‒ 24 місяці).

У об' єднаній програмі MEDAL брало участь 34 701 пацієнт з ОА і РА які отримували лікування упродовж періоду в середньому 17 9 місяця (максимум ‒ 42 3 місяця медіана ‒ 16 3 місяця) приблизно 12 800 пацієнтів отримували лікування понад 24 місяці. У пацієнтів зареєстрованих у цій програмі були різні початкові чинники ризику стосовно серцево-судинної системи і ШКТ. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6 місяців до реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти у низьких дозах.

Загальна безпека

Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції частіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу ніж диклофенаку цей ефект був дозозалежним (див. детальні результати нижче). Побічні реакції з боку ШКТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку ніж еторикоксибу. Частота виникнення побічних реакцій в дослідженнях EDGE і EDGE II а також побічних реакцій що розглядалися як серйозні або такі що призводять до відміни препарату в дослідженні MEDAL була вищою при застосуванні еторикоксибу ніж диклофенаку.

Результати щодо безпеки відносно серцево-судинної системи

Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця цереброваскулярні реакції і реакції з боку периферичних судин) була зіставною у еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовані в таблиці 1). Не було суттєвих відмінностей в показниках частоти тромботичних ускладнень для еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах включаючи пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді був однаковим відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг.

Таблиця 1

Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об' єднана програма MEDAL)

Показник серцево-судинної смертності як і загальної смертності був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.

Кардіоренальні ускладнення

Приблизно 50% пацієнтів прийнятих у дослідження MEDAL мали артеріальну гіпертензію в анамнезі. У цьому дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій пов&rsquo язаних із артеріальною гіпертензією була статистично вищою для еторикоксибу ніж для диклофенаку. Частота такої побічної реакції як застійна серцева недостатність (припинення прийому препарату і серйозні реакції) була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг так і при прийомі диклофенаку 150 мг проте частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця для еторикоксибу 90 мг порівняно з 150 мг диклофенаком в когорті ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій пов&rsquo язаних із застійною серцевою недостатністю (явища що були серйозними і призводили до госпіталізації або візиту у відділення невідкладної допомоги) була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій пов' язаних з набряками була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця для еторикоксибу 90 мг але не для еторикоксибу 60 мг).

Кардіоренальні результати отримані в дослідженнях EDGE і EDGE II відповідали даним про які повідомлялося в дослідженні MEDAL.

В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування для еторикоксибу (60 мг або 90 мг) склала до 2 6% для артеріальної гіпертензії до1 9% для набряків і до 1 1% для застійної серцевої недостатності при цьому вища частота відміни препарату спостерігалася для еторикоксибу 90 мг ніж для еторикоксибу 60 мг.

Результати шлунково-кишкової переносимості в програмі MEDAL

Значно менший показник відміни препарату внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад  диспепсії абдомінального болю виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу ніж диклофенаку в кожному з трьох досліджень програми MEDAL. Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ на 100 пацієнто‑років за весь період дослідження були такими: 3 23 для еторикоксибу і 4 96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL 9 12 для еторикоксибу і 12 28 для диклофенаку в дослідженні EDGE 3 71 для еторикоксибу і 4 81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.

Результати програми MEDAL відносно безпеки для ШКТ

Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ які вважалися ускладненими включала перфорації обструкції і ускладнені кровотечі підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ які вважалися неускладненими включала неускладнені кровотечі і неускладнені виразки. Значно менший показник частоти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об' єднані ускладнені і неускладнені) не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком.  Перевага еторикоксибу відносно впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою у пацієнтів що одночасно застосовують аспірин в низьких дозах (приблизно 33% пацієнтів).

Показник частоти на 100 пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділуШКТ (перфорації виразки і кровотечі) складав 0 67 (95% ДІ 0 57 0 77) для еторикоксибу і 0 97 (95% ДІ 0 85 1 10) для диклофенаку при цьому відносний ризик склав 0 69 (95% ДІ 0 57 0 83).

Визначавсяпоказник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літнього віку найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів &ge 75 років (1 35 [95% ДІ 0 94 1 87] ] реакцій на 100 пацієнтів-років для еторикоксибу порівняно з 2 78 [95% ДІ 2 14 3 56] для диклофенаку.

Показники частоти підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.

Результати програми MEDAL відносно безпеки для печінки

Еторикоксиб був асоційований із статистично значно меншою частотою відміни препарату ніж диклофенак унаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. У об' єднаній програмі MEDAL 0 3% пацієнтів що застосовували еторикоксиб і 2 7% пацієнтів що застосовували диклофенак припинили застосування препарату внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 пацієнто-років склав 0 22 при застосуванні еторикоксибу і 1 84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було < 0 001 для еторикоксибу порівняно з диклофенаком). Проте в програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.

Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної системи відносно тромботичних ускладнень

У ході клінічних досліджень за винятком досліджень програми MEDAL приблизно 3 100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах &ge 60 мг на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності в показнику підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних подій у пацієнтів які приймали еторикоксиб у дозі &ge 60 мг плацебо або інші НПЗП (за винятком напроксену). Проте показник для такихреакцій був вищим у пацієнтів які отримавали еторикоксиб порівняно з тими хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між деякими НПЗП що інгібують ЦОГ-1 і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому можливо ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.

Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ

Під час двох 12-тижневих подвійних сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів які отримували лікування еторикоксибом у дозі 120 мг 1 раз на добу ніж у пацієнтів які отримували лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 рази на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку

У ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг) целекоксибом (200 мг 2 рази на добу) напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію з сечею артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів від 60 до 85 років що дотримуються дієти із вмістом солі 200-мЕкв/добу. Еторикоксиб целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію з сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння показали підвищення відносно плацебо систолічного артеріального тиску проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна порівняно з початковим рівнем для систолічного тиску: еторикоксиб 7 7 мм рт.ст. целекоксиб 2 4 мм рт.ст. напроксен 3 6 мм рт.ст.).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %. Після прийому 120 мг один раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє геометричне значення C_max = 3 6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (T_max) після прийому дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC_0‑24 становить 37 8 мкг× год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною.

При прийомі препарату у дозі 120 мг під часїди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалось клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалась що характеризувалось зниженням С_max на 36 % та збільшенням Т_max на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Еторикоксиб приблизно на 92% зв' язується з білками плазми крові людини з концентраціями від 0 05 до 5 мкг/мл. Об&rsquo єм розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини.

Еторикоксиб проникає через плацентарний бар' єр у щурів та кролів а також через гематоенцефалічний бар' єр у щурів.

Метаболізм.

Еторикоксиб активно метаболізується менше 1% дози виділяється із сечею у вигляді вихідного препарату. Основний шлях метаболізму ‒ це формування похідної 6' -гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу invivo. Дослідження invitro вказують на те що CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболізму але їх кількісні характеристики не вивчалися invivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6' -карбоксилової кислоти дериватеторикоксибу що утворюється при подальшій оксидації похідної 6' -гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не виявляють активності або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення.

Після разового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу міченого радіоізотопом 70 % радіоактивного препарату виводиться із сечею і 20 % ‒ з калом головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2% виводиться у вигляді незміненого препарату.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю через метаболізм з подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг один раз на добу з показником кумуляції приблизно 2 що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введення 25 мг препарату становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать. Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легкою формою порушення функції нирок (5‑6 балів за шкалою Чайлд-П&rsquo ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16% більший ніж у здорових добровольців при такому ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помірною формою порушення функції нирок (7‑9 балів за шкалою Чайлд-П&rsquo ю) при застосуванні еторикоксибу у дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібний до показника у здорових добровольців які приймали препарат у дозі 60 мг один раз на добу щоденно застосування еторикоксибу в дозі 30 мг не вивчалось у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів з тяжкими формами порушення функції печінки (&ge 10 балів за шкалою Чайлд-П&rsquo ю). 

Порушення функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії яким проводять гемодіаліз не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі препарат майже не виводиться (кліренс діалізу ‒ приблизно 50 мл/хв).

Діти. Фармакокінетика еторикоксибу в дітей (віком до 12 років) не вивчалась.

У ході досліджень фармакокінетики (n=16) що проводилось за участю підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40-60 кг яким призначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу та у пацієнтів з масою тіла більше 60 кг яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу була подібною до фармакокінетики у дорослих які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу дітям не встановлені.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматична терапія при остеоартриті ревматоїдному артриті анкілозуючому спондиліті а також при болю і ознаках запалення пов' язаних із гострим подагричним артритом.

Нетривале лікування помірного післяопераційного болю пов&rsquo язаного зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

Протипоказання.

Препарат Аркоксія^® протипоказаний:

·                 при гіперчутливості до діючої або будь-якої допоміжної речовини препарату

·                 при активній пептичній виразці або активній шлунково-кишковій кровотечі

·                 пацієнтам у яких виникав бронхоспазм гострий риніт назальні поліпи ангіоневротичний набряк кропив&rsquo янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП включаючи інгібітори ЦОГ-2 (циклооксигексаназа-2)

·                 у період вагітності та годування груддю

·                 при    тяжких  порушеннях    функції    печінки  (альбумін  сироватки  крові  < 25  г/л або &ge 10 балів за шкалою Чайлд-П&rsquo ю)

·                 якщо розрахований нирковий кліренс креатиніну < 30 мл/хв

·                 дітям віком до 16 років

·                 при запальних захворюваннях кишечнику

·                 при застійній серцевій недостатності (NYHA ІІ-ІV)

·                 пацієнтам з артеріальноюгіпертензією у яких показники артеріального тиску постійно вищі за 140/90 мм рт.ст. та недостатньо контролюються

·                 при діагностованій ішемічній хворобі серця захворюваннях периферичних артерій та/або цереброваскулярних захворюваннях.

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Пероральні антикоагулянти. У пацієнтів стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13% протромбінового часу Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому в пацієнтів які застосовують пероральні антикоагулянти слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ особливо в перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.

Діуретики інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і антагоністирецепторів ангіотензину ІІ. Нестероїдні протизапальні засоби можуть послабляти ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у літніх пацієнтів з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітору АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і препаратів що інгібують циклооксигеназу може призводити до подальшого погіршення функції нирок включаючи можливу гостру ниркову недостатність що зазвичай має оборотний характер. Слід пам&rsquo ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації слід призначати з обережністю особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування а також з певною періодичністю і надалі.

Ацетилсаліцилова кислота. У ході дослідження за участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може призводити до збільшення частоти виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою дози якої вищі за встановлені для профілактики а також з іншими нестероїдними протизапальними засобами.

Циклоспорин та такролімус. Хоча взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалась одночасне призначення нестероїдних протизапальних засобів із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препаратів.

Літій. Нестероїдні протизапальні засоби послаблюють виведення літію нирками тим самим підвищуючи рівень літію в плазмі крові. Якщо необхідно проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію протягом одночасного застосування цих препаратів а також при припиненні застосування нестероїдних протизапальних засобів.

Метотрексат. У ході двох досліджень вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60 90 або 120 мг один раз на добу протягом 7 днів пацієнтами які одержували один раз на тиждень метотрексат у дозі від 7 5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 і 90 мг не впливав на концентрацію в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120  мг не спостерігалось впливу на концентрацію в плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі крові підвищувалася на 28 % а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %. При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг стосовно появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви.Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному призначенні з пероральними контрацептивами що містять 35 мкг етинілестрадіолу та 0 5&ndash 1  мг норетиндрону протягом 21 дня призводив до підвищення AUC_0-24етинілестрадіолу на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC_0-24 етинілестрадіолу на 50&ndash 60 %. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам&rsquo ятати при виборі перорального контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій пов&rsquo язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад тромбоемболії вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ). Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами що включають кон&rsquo юговані естрогени (0 625 мг Премарину&trade ) протягом 28 днів збільшує середній показник AUC_0-24   у рівноважному стані некон&rsquo югованого естрону (на 41%) еквіліну (на 76%) і 17-&beta -естрадіолу (на 22%). Вплив доз еторикоксибу рекомендованих для тривалого застосування (30 60 і 90 мг) не вивчався. Порівняно зі збільшенням при монотерапії препаратом Премарин&trade дозування з  0 625 до 1 25  мг вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC_0-24) естрогенних компонентів препарату Премарин&trade був меншим ніж на половину. Клінічне значення таких підвищень невідоме а прийом високих доз препарату Премарин&trade одночасно з еторикоксибом не вивчався. Слід брати до уваги такі збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом оскільки зростання експозиції естрогену може підвищувати ризик виникнення побічних реакцій при замісній гормонотерапії.

Преднізон/преднізолон. У дослідженнях взаємодії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.

Дигоксин. При призначенні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC_0-24 у рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалось збільшення показника С_max дигоксину (приблизно на 33 %). Таке підвищення як правило не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком стосовно токсичної дії дигоксину при одночасному призна