Амлостат таблетки №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АМЛОСТАТ^®

(AMLOSTAT^® )

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить S(-)амлодипіну бесилату у перерахуванні на S(-)амлодипін 

2 5 мг аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна лактози моногідрат кальцію карбонат гіпромелоза натрію кроскармелоза кремнію діоксид колоїдний безводний магнію стеарат Opadry 04F82783 жовтий: поліетиленгліколь гіпромелоза титану діоксид (Е 171) заліза оксид жовтий  (Е  172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі гладенькі з обох боків таблетки вкриті оболонкою жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази інші комбінації.

Код АТХ C10B X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амлостат^® є комбінованим препаратом що поєднує два лікарські засоби: дигідропіридиновий антагоніст кальцію &ndash S(-)амлодипін та інгібітор ГМГ-КоА-редуктази &ndash аторвастатин. У цій комбінації S(-)амлодипін є блокатором повільних кальцієвих каналів клітинних мембран у гладком&rsquo язових волокнах судин і серця аторвастатин має потужний селективний інгібуючий ефект на ГМГ-КоА-редуктазу ключовий фермент конвертації ГМГ-КоА у мевалонат  &ndash речовину що є попередником стиролів у тому числі й ХС.

Механізм антигіпертензивної дії S(-)амлодипіну полягає у розслабленні гладком&rsquo язових волокон судин. S(-)амлодипін: а) розширює периферичні артеріоли і за рахунок цього знижує ОПСС (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень практично не змінюється зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії і потреби міокарда в кисні б)  сприяє розширенню великих коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація підвищує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції.

У хворих з артеріальною гіпертензією разова доза S(-)амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24  годин у положенні як лежачи так і стоячи. Завдяки повільному початку дії S(-)амлодипін не зумовлює гостру артеріальну гіпотензію. У пацієнтів зі стенокардією S(-)амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження знижує частоту нападів стенокардії і потребу у прийомі таблеток нітрогліцерину.

S(-)амлодипін не спричиняє метаболічних розладів або зміни ліпідів у плазмі крові завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму цукровий діабет або подагру.

Аторвастатин  &ndash селективний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази що регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА у мевалонат  &ndash попередник стиролів (у тому числі ХС). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною спадковою та неспадковою формою гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального ХС ХС-ЛПНЩ і аполіпопротеїну Б   концентрацію  ХС-ЛПДНЩ і ТГ та незначною мірою підвищує рівень ХС-ЛПВЩ. Також знижує рівні ХС і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і синтезу ХС у печінці та збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин що зумовлює підвищення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує синтез ЛПНЩ і зменшує кількість частинок ЛПНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у сполученні з позитивними змінами якості циркулюючих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у хворих на гомозиготну спадкову гіперхолестеринемію у яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто малоефективна.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка що відіграє головну роль у синтезі ХС і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ добре корелює з дозою препарату і концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній ефективності.

Аторвастатин (10-80 мг) знижує рівень загального ХС (30-46 %) ХС-ЛПНЩ (41-61 %) аполіпопротеїну Б (34-50 %) і ТГ (14-33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів із гетерозиготною спадковою та неспадковою формами гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального ХС ХС-ЛПНЩ ХС-ЛПДНЩ аполіпопротеїну Б ТГ ХС-ЛПНЩ і підвищує ХС-ЛПВЩ. У хворих на дисбеталіпопротеїнемію аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНЩ. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу IIа й IIб за Фредриксоном середній відсоток підвищення ХС-ЛПВЩ при застосуванні 10-80 мг аторвастатину становить 5 1-8 7 % незалежно від дози. Крім того відзначається значне дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії і загальну летальність у хворих на нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда без зубця Q проявляється значущим зниженням ризику ішемії міокарда і летальності ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії і підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин знижує ризик розвитку ішемії і летального наслідку у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією зворотно пропорційно концентрації ХС-ЛПНЩ однаковою мірою у пацієнтів обох статей віком до 65 років і старше.

Аторвастатин значно знижував частоту летальних серцево-судинних захворювань і нелетального інфаркту міокарда загальну частоту кардіоваскулярних захворювань частоту летального і нелетального інсульту зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна летальність внаслідок серцево-судинних захворювань незначною мірою знижувалася. Ефект терапії не залежав від статі віку або початкового рівня ХС-ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину відзначають два окремих максимуми плазмової концентрації. Перший у межах 1-2 годин після прийому пов&rsquo язаний з аторвастатином другий у межах 6-12 годин після прийому пов&rsquo язаний з                                S(-)амлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) S(-)амлодипіну та аторвастатину у складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину не відрізняється від біодоступності S(-)амлодипіну та аторвастатину які приймали окремо у вигляді таблеток що видно з показників максимальної концентрації у плазмі крові (С_mах) 101 % і площі під кривою « концентрація-час» (AUC) 100 % для S(-)амлодипіну в складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину і С_mах 94 % і AUC 105 % &ndash для аторвастатину у складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину.

Біодоступність S(-)амлодипіну у складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину не погіршується при застосуванні препарату після прийому їжі що підтверджується С_mах  &ndash 105 % і AUC &ndash 101 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Хоча прийом їжі знижує показники швидкості та об&rsquo єму абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованого препарату майже на 32 % і 11 % відповідно що підтверджено С_mах  &ndash 68 % і AUC &ndash 89 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Подібне зниження концентрації у плазмі крові при застосуванні аторвастатину після прийому відзначається і при монотерапії аторвастатином але це не супроводжується зменшенням впливу на зниження ХС-ЛПНЩ.

Після прийому внутрішньо у терапевтичних дозах S(-)амлодипін добре всмоктується досягаючи С_max через 6-12 годин. Абсолютна біодоступність досягає 64-80 %. Об&rsquo єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97 5 % S(-)амлодипіну зв&rsquo язується з білками плазми крові. Приймання їжі не впливає на всмоктування S(-)амлодипіну.

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому концентрація його у плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2  годин. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно до дози препарату. Аторвастатин в таблетках має біодоступність 95-99  % порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину  &ndash приблизно 12 % а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази &ndash приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність зв&rsquo язують із пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту та/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийманні разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % (за С_mах і AUC) відповідно зниження рівня ХС-ЛПНЩ не залежало від того застосовували аторвастатин разом із їжею чи ні. При прийманні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові нижча (приблизно 30 % для С_mах і AUC) ніж при прийманні вранці. Проте зниження рівня XС-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл аторвастатину. Середній об&rsquo єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98 % препарату зв&rsquo язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма крові становить приблизно 0 25 що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм та екскреція S(-)амлодипіну. Стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 7-8 днів регулярного прийому S(-)амлодипіну. S(-)амлодипін екстенсивно трансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10 % введеної дози  &ndash у незміненому вигляді 60 %  &ndash у вигляді метаболітів. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35-50 годин що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Аторвастатин метаболізується в орто- і парагідроксильовані похідні і різні бета-окиснені продукти. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів практично дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in  vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 ЗА4 для метаболізму аторвастатину що може впливати на підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові людини внаслідок одночасного застосування з еритроміцином що є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in  vitro також встановлено що аторвастатин  &ndash слабкий інгібітор цитохрому Р450 ЗА4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину  &ndash сполука що в основному метаболізується цитохромом Р450 ЗА4 не дало значущого ефекту підвищення концентрації терфенадину у плазмі крові. Малоймовірно що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 ЗА4. Аторвастатин і його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Проте препарат не піддається значній кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин але середній період інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить 20-30 годин. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального  прийому виводиться із сечею.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищується (С_mах приблизно в 16 разів a AUC  &ndash в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю клас Б).

Ниркова недостатність. Зміни концентрації у плазмі крові S(-)амлодипіну не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. S(-)амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію у плазмі крові аторвастатину або його вплив на ліпіди тому корегувати дозу аторвастатину для хворих із порушенням функції нирок не потрібно.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі крові у чоловіків (приблизно на 20 % вище для С_mах і на 10 %  менше для AUC). Проте не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі літнього віку. Час досягнення рівноважних концентрацій S(-)амлодипіну у плазмі крові подібний як у літніх пацієнтів так і у дорослих.

Кліренс S(-)амлодипіну. У хворих літнього віку і пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відзначають тенденцію до зниження кліренсу S(-)амлодипіну що призводить до збільшення AUC і періоду напіввиведення препарату. Однакові дози S(-)амлодипіну добре переносилися як пацієнтами молодого так і літнього віку.

Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у здорових літніх осіб (віком від 65 років) вищий (приблизно на 40 % для С_max і на 30 %  &ndash для AUC) ніж у молодих.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для запобігання серцево-судинним порушенням у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику: з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених без клінічних проявів ішемічної хвороби серця коли згідно з чинними вказівками щодо лікування вважається відповідним комбіноване застосування S(-)амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання.

-                  Підвищена чутливість до дигідропіридинів діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин

-                  активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ що в 3 рази перевищують верхню межу норми

-                  комбінації з ітраконазолом кетоконазолом та телітроміцином

-                  тяжка артеріальна гіпотензія

-                  шок (включаючи кардіогенний шок)

-                  обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня)

-                  гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда

-                  у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда

-                  вагітність та годування груддю

-                  дитячий вік до 18 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії пов&rsquo язані з комбінованим препаратом.

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими суб&rsquo єктами свідчать що фармакокінетика амлодипіну не змінюється коли ці препарати приймати сумісно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на C_max аторвастатину але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ _{90 %} [109-127 %]).

Досліджень лікарської взаємодії комбінації амлодипіну та аторвастатину з іншими препаратами не проводили хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами як описано нижче.

Взаємодії пов&rsquo язані з амлодипіном.

Несумісні (не рекомендовані) комбінації.

Дантролен (інфузія). У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс що асоціювалися з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів таких як амлодипін схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

В результаті екстраполяції зроблено висновок що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену.

Комбінації що вимагають обережності.

Баклофен: посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.

Інгібітори CYP 3A4: одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази антимікотики групи азолів такі макроліди як еритроміцин або кларитроміцин верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення дії амлодипіну. Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у літніх пацієнтів. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP 3A4.

Інформації щодо впливу індукторів CYP 3A4 на амлодипін немає. Одночасне застосування амлодипіну та речовин що є індукторами CYP 3A4 (наприклад рифампіцину звіробою) може призводити до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові тому застосовувати такі комбінації слід з обережністю.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.

Комбінації які слід враховувати.

Альфа-1-блокатори в урології (празозин алфузозин доксазозин тамзулозин теразозин): підсилення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.

Іміпрамінові антидепресанти нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол карведилол метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів що змінюється залежно від препаратів які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперкусії.

Кортикостероїди тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримання води та натрію).

Інші гіпотензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатором блокатором ангіотензину II діуретиком інгібітором АПФ) може посилити гіпотензивну дію амлодипіну. Лікування тринітратами нітратами або іншими судинорозширювальними засобами потребує обережності.

Силденафіл: одноразова доза 100 мг силденафілу при гіпертонічній хворобі не мала впливу на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації кожен з препаратів мав свій незалежний гіпотензивний ефект.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу при супутньому застосуванні амлодипіну потрібен регулярний моніторинг рівнів  такролімусу в крові та у разі необхідності корекція дозування.

Циклоспорин.

Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводили за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40  %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою які застосовують амлодипін слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та у разі необхідності зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин.

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77  % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів які застосовують амлодипін дозу симвастатину слід обмежити до 20  мг на добу.

Взаємодії пов&rsquo язані з аторвастатином.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти ліпідомодифікаційних доз ніацину циклоспорину або потужних інгібіторів CYP  3A4 (наприклад кларитроміцину інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу).

Потужні інгібітори CYP  3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450  3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP  3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові. Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP  3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином телітроміцином кларитроміцином делавірдином стирипентолом кетоконазолом вориконазолом ітраконазолом посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ у тому числі ритонавіром лопінавіром атазанавіром індинавіром дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта. Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин дилтіазем верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4 а отже одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів що інгібують CYP  3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1 2  літра  на  добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату аторвастатину у дозі  80  мг та кларитроміцину (500  мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Отже пацієнтам які приймають кларитроміцин слід з обережністю застосовувати аторвастатин у  дозі вище 20  мг.

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому для  пацієнтів які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  C телапревір слід уникати одночасного застосування із препаратом Амлостат^® . Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавір або фосампренавір + ритонавір доза аторвастатину не повинна перевищувати 20  мг та застосовувати препарат з обережністю. При застосуванні пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  С боцепревір доза аторвастатину не повинна перевищувати 40  мг а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу  пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40  мг та ітраконазолу у дозі 200  мг. Отже у пацієнтів які приймають ітраконазол слід бути обережними якщо доза аторвастатину перевищує 20  мг.

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10  мг та циклоспорину у дозі 5 2  мг/кг/добу порівняно із  застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування препарату Амлостат^® та циклоспорину.

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів що взаємодіють підсумовано у таблиці  1.

Таблиця  1.

Взаємодії лікарських засобів пов' язані з  підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв' язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Амлостат^® з гемфіброзилом.

Інші фібрати. Оскільки відомо що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів Амлостат^® слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами.

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м' язів може збільшуватися при застосуванні аторвастатину у  комбінації з ніацином а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину.

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450  3A4. Одночасне застосування препарату Амлостат^® з індукторами цитохрому P450  3A4 (наприклад ефавіренз рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Амлостат^® з рифампіном оскільки було показано що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов' язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид.

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин.

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату що містить магній та алюмінію гідроксид супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол.

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин.

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами  концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетиміб.

Застосування езетимібу як монотерапії пов&rsquo язують з розвитком явищ з боку м&rsquo язової системи у тому числі рабдоміолізу. Таким чином при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота.

Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у випадку з іншими статинами у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м&rsquo язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20  %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати  до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки яка приймає Амлостат^® .

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів які  проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії у  тому  числі рабдоміолізу тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показали що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особливості застосування.

Пацієнти із серцевою недостатністю.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів включаючи амлодипін слід застосовувати з обережністю оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків у майбутньому.

Пацієнти із порушенням функції печінки.

Даній категорії пацієнтів слід розпочинати застосування препарату із найнижчої дози. Слід бути обережними як на початку застосування препарату так і під час збільшення дози.

Пацієнти літнього віку.

Збільшувати дозу препарату даній категорії пацієнтів слід з обережністю.

Пацієнти із нирковою недостатністю.

Даній категорії пацієнтів слід застосовувати звичайні дози препарату. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функцій нирок. Амлодипін не видаляється шляхом діалізу.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або з грейпфрутовим соком оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатнь