Вильвио

Склад: діючі речовини: омбітасвір, паритапревір, ритонавір; 1 таблетка містить омбітасвіру 12,5 мг; паритапревіру 75 мг; ритонавіру 50 мг; допоміжні речовини: коповідон, вітамін Е поліетиленгліколь сукцинат, пропіленгліколю монолаурат, сорбітану монолаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, макрогол 3350, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид (E 172). Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з тисненням «AV1» з одного боку. Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії. Омбітасвір, паритапревіру та ритонавір. Код АТХ J05A X67. Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лікарський засіб Вільвіо, який застосовується в комбінації з дасабувіром, поєднує три противірусні препарати прямої дії з різними механізмами дії та профілями резистентності, що не перекриваються, мішенню цих препаратів є вірус гепатиту С (ВГС) на багатьох етапах життєвого циклу вірусу. Ритонавір Ритонавір не має активності проти ВГС. Ритонавір є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A паритапревіру. Омбітасвір Омбітасвір є інгібітором NS5A – білка ВГС, що відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A ВГС, що є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну ВГС (в зрілі форми білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості комбінації засобу Вільвіо з дасабувіром оцінювали у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів з хронічним гепатитом C. В таблиці 1 наведено середні геометричні значення Cmax і AUC для омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру 25 мг/150 мг/100 мг один раз на добу з дасабувіром 250 мг два рази на добу після декількох застосувань разом з їжею у здорових добровольців. Таблиця 1. Препарат Cmax (нг/мл) (% CV) AUC (нг*год/мл) (% CV) Омбітасвір 127 (31) 1420 (36) Паритапревір 1470 (87) 6990 (96) Ритонавір 1600 (40) 9470 (41) Абсорбція. Омбітасвір, паритапревір та ритонавір абсорбувалися після перорального прийому з середнім значенням Tmax приблизно 4 – 5 годин. Тоді як експозиція омбітасвіру підвищувалась пропорційно дозі, експозиція паритапревіру і ритонавіру підвищувалась більш ніж пропорційно дозі. Накопичення є мінімальним для омбітасвіру і приблизно в 1,5 – 2 рази вищим для ритонавіру і паритапревіру. Фармакокінетичний рівноважний стан для комбінації досягається приблизно через 12 днів прийому. Абсолютна біодоступність омбітасвіру та паритапревіру у складі лікарського засобу Вільвіо становила 50% при застосуванні разом з їжею. Вплив паритапревіру/ритонавіру на омбітасвір та дасабувір. В присутності паритапревіру/ритонавіру експозиція дасабувіру знижується на 50 – 60%, тоді як експозиція омбітасвіру зростає на 31 – 47%. Вплив омбітасвіру на паритапревір/ритонавір та дасабувір. У присутності омбітасвіру експозиція паритапревіру змінювалася не суттєво (5 – 27%), тоді як експозиція дасабувіру зростала приблизно на 30%. Вплив дасабувіру на паритапревір/ритонавір та омбітасвір. У присутності дасабувіру експозиція паритапревіру збільшується на 50 – 65%, змін у експозиції омбітасвіру не відбувалося. Вплив їжі. Омбітасвір, паритапревір та ритонавір слід застосовувати одночасно з прийомом їжі. В усіх клінічних випробуваннях омбітасвір, паритапревір і ритонавір приймали разом з їжею. Порівняно з прийомом натще, застосування омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру разом з їжею підвищувало середню експозицію (AUC) на 82%, 211% та 49% відповідно. Підвищення експозиції не залежало від типу їжі (помірний вміст жирів у порівнянні з високим вмістом жирів) та її калорійності (600 ккал у порівнянні з 1000 ккал). Для максимізації експозиції Вільвіо слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій. Розподіл Омбітасвір, паритапревір і ритонавір в значній мірі зв’язуються з білками плазми. Зв’язування з білками плазми не зазнає суттєвих змін у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Коефіцієнт концентрації в плазмі крові людини становив від 0,6 до 0,8, що вказує на переважний розподіл омбітасвіру та паритапревіру в плазмі цільної крові. Омбітасвір приблизно на 99,9% зв’язувався з білками плазми крові. Паритапревір приблизно на 97–98,6% зв’язувався з білками плазми крові людини. Ритонавір більше ніж на 99% зв’язувався з білками плазми крові людини. Дані in vitro вказують на те, що паритапревір є субстратом печінкових транспортерів захоплення OATP1B1 та OATP1B3. Метаболізм та виведення. Омбітасвір. Омбітасвір метаболізується шляхом амідного гідролізу з подальшим окислювальним метаболізмом. Після прийому разової дози 25 мг 14C-омбітасвіру без інших препаратів вихідний препарат у незміненому вигляді обумовлював 8,9% сумарної радіоактивності у плазмі людини; всього в плазмі крові було ідентифіковано 13 метаболітів омбітасвіру. Вважається, що ці метаболіти не мають противірусної активності або нецільової фармакологічної активності. Після прийому комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром чи без нього середній період напіввиведення омбітасвіру становив приблизно 21 – 25 годин. Після прийому дози 25 мг 14C-омбітасвіру приблизно 90% радіоактивної речовини виводилося з калом і 2% з сечею. Омбітасвір у незміненому вигляді обумовлював 88% радіоактивності в калі, що вказує на те, що екскреція з жовчю є основним шляхом виведення омбітасвіру. Паритапревір. Паритапревір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A4 та меншою мірою CYP3A5. Після прийому разової пероральної дози 200 мг/100 мг 14C-паритапревіру/ритонавіру у людей вихідний препарат був основним циркулюючим компонентом та обумовлював приблизно 90% радіоактивності у плазмі. В циркулюючій крові було виявлено щонайменше 5 другорядних метаболітів паритапревіру, які обумовлювали приблизно 10% радіоактивності у плазмі. Вважається, що ці метаболіти не мають противірусної активності. Після прийому комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром чи без нього середній період напіввиведення паритапревіру становив приблизно 5,5 години. Після прийому 200 мг 14C-паритапревіру разом зі 100 мг ритонавіру приблизно 88% радіоактивної речовини виводилося з калом та незначна кількість (8,8%) з сечею. Метаболізм та екскреція вихідного препарату з жовчю сприяли виведенню паритапревіру. Ритонавір. Ритонавір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A та меншою мірою CYP2D6. Майже вся радіоактивність у плазмі крові людини після одноразового перорального прийому розчину з 600 мг 14C-ритонавіру була обумовлена ритонавіром у незміненому вигляді. Після прийому ритонавіру разом з омбітасвіром та паритапревіром середній період напіввиведення ритонавіру становив приблизно 4 години. Після одноразового прийому дози 600 мг 14C-ритонавіру у вигляді перорального розчину 86,4% радіоактивної речовини виводилося з калом і 11,3% дози екскретувалося з сечею. Дані взаємодії in vitro. Омбітасвір і паритапревір не інгібують транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях вони також не інгібують транспортери органічних катіонів (OCT1 та OCT2), транспортери органічних аніонів (OAT3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K). Ритонавір не інгібує OAT1 та очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K. Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку. У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку пацієнтів у дослідженнях третьої фази) призводить до зміни показників експозиції омбітасвіру приблизно на 10% та зміни експозиції паритапревіру на ≤20%. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком >75 років відсутня. Стать або маса тіла. У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру були приблизно на 55%, 100% і 15% вищими, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Проте потреби у коригуванні дози залежно від статі немає. Зміна маси тіла на 10 кг відносно 76 кг (медіана маси тіла у дослідженнях третьої фази) призводить до зміни показників експозиції омбітасвіру на <10%, не змінює експозицію паритапревіру. Маса тіла не є достовірним предиктором експозиції ритонавіру. Расова або етнічна приналежність. У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що пацієнти монголоїдної раси мали на 18% – 21% вищі експозиції омбітасвіру та на 37% – 39% вищі експозиції паритапревіру, ніж представники інших рас. Експозиції ритонавіру у пацієнтів різних рас були порівнянними.