Топіромакс

Топиромакс (TOPIROMAX) инструкция по применению

Состав:

действующее вещество: топирамат;1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); коповидон; тальк; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;
покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (Топиромакс 25): полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171);
покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow (Топиромакс 100): спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

таблетки по 25 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;
таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топирамат, являющийся действующим веществом таблеток Топиромакс – противоэпилептический препарат, который принадлежит к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия при мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.Топирамат блокирует натриевые каналы и угнетает возникновение повторных потенциалов действия на фоне продолжительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) у некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует об усилении топираматом активности этого ингибиторного нейротрансмиттера; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) относительно подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитору угольной ангидразы, из-за чего эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата сравнительно с другими противоэпилептическими средствами характеризуется продолжительным периодом полувыведения, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является потенциальным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови.

Абсорбция и распределение. Топирамат всасывается быстро и эффективно. Сmах в плазме крови достигается приблизительно через 2 часа. Биодоступность – 81%. Прием пищи не оказывает действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13-17 % топирамата. После одноразового приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55 - 0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет приблизительно 50 % от значений, которые наблюдаются у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

Метаболизм и выведение. После перорального приема метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Но у больных, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (минимум 81 %) и его метаболитов являются почки.При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки почечный клиренс составляет приблизительно 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно. После перорального применения плазмовый клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентрации в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предвидены.Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазмовый клиренс остается постоянным, a AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения стабильной концентрации в плазме крови может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Сmах после многоразового перорального применения 100 мг препарата дважды в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многоразового приема доз по 50 и 100 мг дважды в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы равен приблизительно 21 часу. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазматический и почечный клиренс топирамата снижается (CLcr ≤ 70 мл/мин). Как следствие при заданной дозе препарата ожидаются более высокие постоянные концентрации топирамата в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек сравнительно с лицами, не имеющими заболевания почек.У людей пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазматический клиренс топирамата не изменяется. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови с использованием гемодиализа. Удлинённое время гемодиализа может привести к падению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов. При подборе доз необходимо учитывать: 1) продолжительность диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У больных с нарушением функции печени от умеренно выраженных до тяжелых плазматический клиренс топирамата уменьшаетсяв среднем до 26 %.

Фармакокинетика у детей до 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и стабильными уровнями концентрации в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с такими же у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

• Монотерапия для лечения взрослых и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами, с или без вторично генерализованных приступов, и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.
• Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей с 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных припадков или с первично генерализованнными тонико-клоническими приступами и для лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.
• Профилактики приступов мигрени у взрослых, после тщательной оценки возможного альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не используют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние Топиромакса на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием Топиромакса и других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на значение их стабильных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием Топиромакса и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (СYР2С19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на значение постоянной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в значениях стабильной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент СYР2С19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омерпазолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин уменьшают концентрации топирамата в плазме крови. Прибавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению Топиромаксом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на получение необходимого терапевтического эффекта.

Прибавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз Топиромакса.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. При назначении (или отмене) Топиромакса пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять рутинному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции центральной нервной системы (ЦНС). Последствия совместного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топиромакс одновременно с употреблением алкоголя или препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно – снижение эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50-800 мг в сутки не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг в сутки – на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200-800 мг в сутки (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому уменьшению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировании топирамата 200, 400 и 800 мг в сутки (18 % 21 % и 30 % соответственно), при сопутствующем применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с Топиромаксом. Пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, необходимо просить сообщать о любых изменениях в менструальном цикле. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в увеличивающихся дозах со 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг в сутки, до 16 % и 33 % для дозирования 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не были статистически значимыми.

Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг в сутки) к терапии рисперидоном (1-6 мг в сутки) наблюдалось повышение частоты появлений побочных реакций сравнительно с периодом лечения до включения топирамата (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации (Сmах) топирамата на 27 % и площади под кривой концентрации (AUC) топирамата на 29 %. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам Топиромакса и таких препаратов как метформин, пиоглитазон необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Глибурид. У больных сахарным диабетом II типа при сопутствующем применении глибурида (5 мг в сутки) и топирамата (150 мг в сутки) наблюдается снижение AUC 24 глибурида на 25 %. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидрокси-глибурида и 3-цис-гидроксиглибурида также снижается на 13 % и 15 % соответственно. При сопутствующей терапии глибуридом не наблюдалось влияния на стабильные значения фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибурида необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие препараты. Одновременное применение Топиромакса и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топиромаксом следует избегать применения таких препаратов, так как они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к возникновению нефролитиаза.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как непроизвольное снижение температуры тела до <35 С, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата, ассоциированной как с гипераммониемией, так и без неё.

Другие исследования лекарственного взаимодействия.

При одновременном назначении амитриптиллина концентрация его не изменяется, однако на 20 % увеличивается Cmax и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения Сmах и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола Сmах и AUC не изменялись, при этом на 31 % увеличивалась AUC для метаболита и не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и80 мг Сmах и AUC пропранолола не изменялись; на 17 % увеличивалась Сmах для 4-ОН-пропранолола; на 9% и 16 % увеличивалась Сmах и на 9 % и 17 % увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения Стах и AUC суматриптана, концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Пизотифен. Отсутствуют изменения Сmах и AUC пизотифена и топирамата.

При назначении дилтиазема – на 20 % уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18 % уменьшалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения С mах и AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20 % увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина – отсутствуют изменения Сmах и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении топирамата в дозе 50 мг на 16 % увеличивается AUC флунаризина при этом отсутствуют изменения Сmах и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14 % у пациентов, получающих только флунаризин. Рост влияния, возможно, связан с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

Особенности применения.

Как и другие противоэпилептические средства, у некоторых пациентов топирамат может повышать частоту судорожных припадков или вызывать появление приступов нового типа судорог. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения плазменных концентраций, сопутствующих антиэпилептиков, прогрессией заболевания или парадоксального эффекта.

Отмена противоэпилептических препаратов .

Топиромакс, как и другие противоэпилептические препараты, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность увеличения частоты припадков, уменьшая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 неделю. В случаях, если существует медицинская необходимость в быстром прекращении приема топирамата, рекомендуется осуществлять при этом надлежащий мониторинг состояния пациента.

Нарушение функции почек.

Главным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения стабильных концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (т. е. степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушениями функции почек для установления более стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Нефролитиаз.

У больных, особенно у имеющих склонность к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и возникновения связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза является склонность к образованию камней в почках в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предопределить возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск может быть повышен у больных, принимающих сопутствующие препараты, вызывающие развитие нефролитиаза.

Во время терапии топираматом очень важно адекватное увеличение объема употребляемой жидкости, что может снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, связанных с воздействием физических нагрузок и повышенных температур.

Олигогидроз и гипертермия.

Сообщалось о случаях развития олигогидроза (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Имели место пониженное потоотделение и повышение температуры тела выше нормы. Некоторые из этих случаев происходили после нахождения при высокой температуре окружающей среды. Большинство сообщений касались детей. Пациентов, особенно детей, получающих лечение топираматом, следует тщательно наблюдать на наличие появления признаков уменьшения потоотделения и повышения температуры тела, особенно при высокой температуре окружающей среды.

Нарушение функции печени.

Пациентам с нарушениями функций печени Топиромакс необходимо назначать с осторожностью, так как клиренс топирамата может уменьшиться.

Нарушение настроения/депрессия.

Во время лечения топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные намерения/мысли.

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность повышения такого риска при применении топирамата. Пациентов следует наблюдать на проявление признаков суицидального мышления/поведения и принимать соответствующие терапевтические мероприятия. Пациентам и лицам, за ними ухаживающим, необходимо обратиться за консультацией к врачу при первом появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата было зарегистрировано проявление синдрома, представляющего собой острую миопию, ассоциированную со вторичной закрытоугольной глаукомой. Синдром включал острый приступ снижения остроты зрения и/или глазную боль. Офтальмологические проявления могут включать миопию, уменьшение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали после месяца первичной терапии топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Такие меры в общем приводят к снижению внутриглазного давления.Повышенное