Тайверб

Тайверб (Tyverb) инструкция по применению

Состав

действующее вещество : лапатиниба;

1 таблетка содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитосилату моногидрата;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗ0, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, Opadry Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

покрытые оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Селективный ингибитор тирозинкиназы. Код АТХ L01X Е07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лапатиниба - новый препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный, селективный обратный ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (EGFR или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленным отделением от этих рецепторов (период напиврозьеднання больше или составляет 300 мин). Такая диссоциация оказалась медленнее, чем в других ингибиторов 4-анилинквинозолинових рецепторов, которые изучались. Лапатиниба тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro, и в разных моделях на животных.

Дополнительно к этому действию был продемонстрирован аддитивный эффект в in vitroисследованиях, когда лапатиниба применялся в комбинации с 5-фторурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.

Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергались воздействию трастузумаба. In vitro лапатиниба сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные позволяют предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2.

Гормонорецепторчутливи клетки рака молочной железы (естрогено- или прогестероно- рецепторчутливи) с коекспресиею ErbB2 имеют тенденцию становиться резистентными к стандартной эндокринной терапии. В гормоночувствительной клетках рака молочной железы с первично низкой экспрессией ErbB2 или ErbB1 усиливается влияние этих рецепторов, тогда как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии.

ErbB2 или ErbB1 ингибиторы тирозинкиназы могут улучшать клиническую эффективность при одновременном применении с эндокринной терапией.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения лапатиниба всасывается полностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет примерно от 50 до 100%. В сыворотке появляется в среднем через 15 мин (диапазон от 0 до 1,5 часа). Пик концентрации в плазме (С _max ) достигается через 4:00 после приема. С _max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57- 3,77) мкг / мл, а AUC - 36,2 (23,4- 56) мкг ч / мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, С _max примерно в 2,5 и 3 раза выше при приеме препарата с низким (ниже 5%) или высоким (более 50%) содержанием жиров соответственно.

Распределение. Лапатиниба имеет высокую степень связывания (более 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниба является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Также лапатиниба сдерживал эффект этих переносчиков. Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Метаболизм. Лапатиниба подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, меньшей степени - с помощью 2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество одного из которых не превышает 14% дозы выводится с фекалиями, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниба в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2С8, in vitro. Лапатиниба незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2С9, 2С19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получавших кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба рос примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев, получавших карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба уменьшался примерно на 72%.

Вывод.

Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме одноразовых доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 дней применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Выводится через кишечник (в среднем 27% в неизмененном виде), менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Специальные группы пациентов.

Печеночная недостаточность .

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниба для лечения больных с нарушением функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения больных с уже существующей печеночной недостаточностью следует уменьшать дозу препарата. Больным, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайвербом, применение препарата следует прекратить и не возобновлять затем (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность .

Фармакокинетика лапатиниба у больных с почечной недостаточностью или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что менее 2% принятой дозы (в неизмененном виде лапатиниба и его метаболитов) выводится почками.

Показания

Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

• в составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространенным или метастатическим раком, который прогрессирует на предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанов в связи с метастатической болезнью;
• в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-негативным раком, прогрессирует после трастузумаб-содержащей химиотерапии;
• в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим, гормон-положительным раком, которым не назначена химиотерапия. Пациентки в регистрационном исследовании не были предварительно леченные трастузумабом или ингибиторами ароматазы. Нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы в указанной группы пациенток.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата. В случае применения капецитабина в комбинации с препаратом следует учитывать противопоказания капецитабина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лапатиниба метаболизируется с помощью CYP3A (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому ингибиторы или индукторы этих ферментов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения Тайверба с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения Тайверба с известными индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя).

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и / или распределение лапатиниба (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предшествующее лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразол) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет.

Лапатиниба ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличение AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидин (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Лапатиниба ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP2С8, в частности с репаглинидом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение Тайверба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибирования лапатиниба CYP2С8 и / или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение Тайверба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или C_max любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.

Совместное применение Тайверба иринотекана (при применении в качестве составной части режимаFOLFIRI ) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно мониторить побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы этих белков могут изменять экспозицию и / или распределение лапатиниба.

Лапатиниба ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниба ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, однако нельзя исключить, что лапатиниба может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастину) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастозумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина.

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2-3 раза выше, если препарат принимается через 1:00 после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата с 1:00 до первого приема пищи в день (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Фармакокинетика »).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенке кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения при лечении Тайвербом.

Особенности применения

Кардиотоксичность.

При применении Тайверба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. Раздел «Побочные реакции»). Применять Тайверб для лечения больных, у которых существуют нарушения функции левого желудочка, следует с осторожностью. Перед началом лечения Тайвербом следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы его начальный уровень у каждого больного был в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения Тайвербом для того, чтобы избежать его уменьшения ниже допустимых норм (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызвать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя их причина остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались в примерно 1% пациентов, получавших лапатиниба. Симптоматические уменьшение фракции выброса левого желудочка наблюдались в примерно 0,3% пациентов, получавших лапатиниба. Однако, в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатиниба (2%). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, которые наблюдались ранее при применении лапатиниба.

Специальных исследований по оценке потенциальной возможности лапатиниба удлинять интервал QT не проводилось. Небольшое удлинение интервала QT, зависящее от концентрации препарата, наблюдалось в открытом неконтролируемом исследовании дозозависимости лапатиниба у пациентов с распространенным раком, поэтому влияние препарата на QT-интервал исключить нельзя. Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденное удлинение интервала QT или совместное применение других лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT), следует с осторожностью. Гипокалиемии, гипокальциемии или гипомагниемии следует скорректировать перед лечением Тайвербом. Перед началом лечения и во время лечения Тайвербом нужно выполнить ЭКГ-обследование с измерением интервала QT.

Интерстициальные заболевания легких и пневмониты.

Применение Тайверба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. Раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) (см. Раздел «Способ применения и дозы») и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы III степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжкого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

Гепатотоксичность.

По данным клинических исследований (<1% пациентов) и послерегистрационного применения наблюдались явления гепатотоксичности (АЛТ или АСТ в три раза выше верхней границы нормальных показателей или общий билирубин - в полтора раза выше верхней границы нормы). Явления гепатотоксичности могут быть тяжелыми, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверба точно не установлен. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения до нескольких месяцев. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, каждые 4-6 недель во время лечения и видиповидно с клиническим состоянием. Если изменения функции печени являются тяжкими, лечение Тайвербом следует прекратить и не возобновлять (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которые являются носителями HLA аллели DQA1 * 02: 01 и DRB1 * 07: 01, имеют повышенный риск лапатинибасоцийованои гепатотоксичности. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии Тайвербом (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, III степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) был 2% (1:50), риск у носителей DQA1 * 02 : 01 и DRB1 * 07: 01 аллеля составил 8% (1:12), у пациентов, не имевших этой аллели, риск был 0,5% (1: 200). Носительство HLA аллелей риска является общим явлением (15-25%) в среде европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но ниже (1%) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В случае применения Тайверба для лечения больных с уже существующей тяжелой печеночной недостаточностью следует уменьшать дозу препарата. При развитии явлений гепатотоксичности при лечении Тайвербом применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Тайверб с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея.

При применении Тайверба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. Раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизненно опасной, если сопровождается обезвоживанием, почечной недостаточностью, нейтропенией и / или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения Тайвербом, почти у половины больных с диареей она возникает впервые за 6 дней. Это обычно длится 4-5 дней. Тайвербасоцийована диарея обычно невысокой степени тяжести. Тяжелая диарея III и IV степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала в <10% и <1% пациентов соответственно. Раннее выявление и вмешательство является критически важным для оптимального лечения диареи. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмуючий боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) нужно выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечнике. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Рекомендуется начинать быстрое лечение диареи с применением противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, после первого неоформленного стула. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения III и IV степени), прекращение или отмена применения препарата (см. Раздел « способ применения и дозы »).

Кожные реакции.

Имеются сообщения о кожные реакции при применении лапатиниба. В случае подозрения на мультиформную эритема или реакции, которые являются угрожающими для жизни, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующее кожная сыпь часто с пузырьками или нарушениями слизистой оболочки) лечение лапатиниба следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

Одновременное применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4.

Одновременное применение Тайверба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения Тайвербом следует избегать употребление грейпфрутового сока (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения Тайверба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4 и / или CYP2С8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщин репродуктивного возраста следует предупреждать об использовании соответствующих мер контрацепции и необходимости избегать беременности во время лечения Тайвербом. Достаточных и соответственно контролируемых исследований по применению Тайверба беременным нет. Тайверб не было тератогенных свойств в исследованиях на беременных животных, но вызывал незначительные отклонения в развитии при применении в дозах, токсичных для самки. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Следует избегать применения Тайверба в период беременности за исключением состояний, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Безопасного применения Тайверба в период кормления грудью не установлена. Неизвестно,