Статезі

Статези 10/10 (STATESI 10/10) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: аторвастатин кальция, эквивалент аторвастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.
вспомогательные вещества : лактоза, натрия кроскармеллоза, кальция карбонат
(Е 170), гидроксиметилпропилцелюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами.
Код АТХ C10В А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Статези - это комбинированный Гиполипидемическое средство, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами аторвастатина и эзетимиба, входящих в его состав.

Аторвастатин . Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) - энзима, который превращает ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеролов (в т.ч. холестерина). Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе липопротеидных комплексов, которые делятся на липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). В клинических исследованиях доказано, что повышенные уровни в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (АпоВ) (белковой части ЛПНП) способствуют прогрессированию атеросклероза и являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно сосудистой летальности, в то время как повышенные уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина А (АпоА) (белковой части ЛПВП) ассоциируются со снижением этого риска. Аторвастатин подавляет ГМГ КоА-редуктазы и синтез холестерина в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ЛПОНП, ТГ и повышает концентрацию ХС ЛПВП и АпоА у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией, гетерозиготной (семейной и неродственных) гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией и изолированной гипертриглицеридемией. У пациентов с дисбеталипопротеидемиею он также уменьшает концентрацию в плазме крови ХС ЛППП.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Уменьшение уровня ХС ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем его концентрацией в организме. Индивидуальная дозировка аторвастатина основывается на терапевтической ответа.

У мальчиков и девочек в постменархиальный период (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе

10-20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения аторвастатина в дозе 20 мг у детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлен.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений. В клинических исследованиях аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых осложнений и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных осложнений, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.

Эзетимиб . Эзетимиб является селективным ингибитором абсорбции холестерина и фитостеролов (растения стероиды - ситостерол и кампестерол) в тонком кишечнике. При поступлении в тонкий кишечник он локализуется на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание холестерина и фитостеролов, что приводит к уменьшению их поступления из кишечника в печень. После применения эзетимиба в течение 2 недель абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54% по сравнению с плацебо. Эзетимиб не повышает выведение желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени, он не оказывает клинически значимый эффект на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и Е и не повышает выработку кортикостероидных гормонов. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб уменьшает уровень в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП.

В клинических исследованиях доказано, что эзетимиб и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказывают взаимодополняющих действие, и при их одновременном применении гиполипидемическое эффект возрастает в несколько раз по сравнению с монотерапией статинами. Итак, Статези существенно повышает эффективность лечения дислипидемий по сравнению с монотерапией статинами.

Фармакокинетика.

Аторвастатин . Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 часов. Скорость и степень всасывания аторвастатина уменьшаются при применении с пищей примерно на 25% и 9% соответственно. При приеме вечером его концентрация в плазме крови была ниже, примерно 30% для смаху (максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»), чем при утреннем приеме, однако еда и время приема существенно не влияют на степень гиполипидемической действия аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л, более 98% связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцит / плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении в эритроциты. Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равна действия аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitroпоказали важное значение цитохрома Р450ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека в результате совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью в результате печеночного и / или экстрапеченочного метаболизма, однако он не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции.Период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Эзетимиб. После приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгируется в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием эзетимиб-глюкуронида. Максимальная концентрация в плазме крови (С max) определяется через 1-2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютное биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимая в воде.Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме. Эзетимиб можно принимать как во время, так и между приемами пищи. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно. Эзетимиб метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом с последующим выводом с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые проявляются в плазме крови в соотношении примерно 10-20% и 80-90% от общего эзетимиба плазме соответственно. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часов, имеет место кишечно-печеночная рециркуляция. Примерно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно.

Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели эзетимиба у подростков в возрасте от 10 лет и взрослых одинаковы, фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При исследовании здоровых гиперхолестеринемичних (ХС ЛПНП 130 мг / дл) взрослых субъектов одновременный прием эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки не имел существенного влияния на биодоступность ловастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина, флувастатина и розувастатина, и наоборот, не было существенного влияния на биодоступность общего эзетимиба и эзетимиба при одновременном применении с ловастатином (20 мг 1 раз в сутки), правастатином (20 мг 1 раз в сутки), аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки), флувастатином (20 мг 1 раз в сутки ) или розувастатином (10 мг 1 раз в сутки).

Показания

Дислипидемии . Статези назначать в составе комплексной терапии дислипидемий вместе с гипохолестериновой диетой и другими фармакологическими и нефармакологическими (например, аферез ЛПНП) видами гиполипидемической терапии, особенно при недостаточной эффективности монотерапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, с целью уменьшения концентрации в плазме крови общего холестерина (ОХС) , холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеиду в (АпоВ), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и увеличение концентрации уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеиду А (АпоА) у пациентов гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии, смешанными дислипидемиями, изолированной гипертриглицеридемией и дисбеталипопротеидемиею.

Гомозиготная ситостеролемия . Статези назначать как вспомогательную терапию к диете для снижения повышенных уровней ситостерол и кампестерол у больных с гомозиготной семейной ситостеролемиею.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Заболевания печени в острой фазе, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза, в три раза превышает норму. Миопатия. Препарат противопоказан беременным и кормящим грудью. Препарат противопоказан репродуктивного возраста, не использующие эффективных методов контрацепции. Может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только тогда, когда возможность забеременеть маловероятна и пациентка проинформирована о потенциальных нежелательные последствия для плода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов, ингибиторов ВИЧ-протеаз и ниацина.

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами CYP3A4 (например, циклоспорином, эритромицин, кларитромицин, нефазодолом, противогрибковыми препаратами группы азолов, ингибиторы ВИЧ-протеаз, в т.ч. их комбинацией саквинавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир, типранавир / ритонавир) сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность использования меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина.Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.

При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

При одновременном применении 500 мг типранавиру и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14 по 21) или 5,2 мг / кг / сут циклоспорина суточная доза аторвастатина не должен превышать 10 мг.

Верапамил и амиодарон подавляют активность CYРЗА4, поэтому при их одновременном применении с аторвастатином может увеличиться биодоступность последнего.

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, Эфавиренц, рифампицин, травой зверобоя) может привести к уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор CYP3A4 и ингибитор фермента переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется одновременное применение его с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличить системное воздействие аторвастатина.

Гемфиброзил / производные фибровой кислоты. При монотерапии фибратами в редких случаях может развиться миопатия. Риск развития аторвастатин-индуцированной миопатии может возрасти при одновременном применении с производными фиброевой кислоты. Это взаимодействие может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение аторвастатина и гемфиброзила в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивает биодоступность аторвастатина на 24%.

Фенофибрат. Рекомендуется использовать меньшую начальную дозу аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Эзетимиб. При одновременном применении повышается риск развития миопатии.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина 40 мг с дилтиаземом 240 мг вызывает повышение плазменных концентраций первого.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови уменьшается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипопротеиновый эффект более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении одного из этих препаратов.

Фузидова кислота. Возможно развитие побочных реакций со стороны мышц, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении.

Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, которые применяют аторвастатин.

Варфарин. Одновременное применение варфарина и аторвастатина может привести к незначительному снижению протромбинового времени в течение первых дней после начала терапии. Поэтому в начале терапии и при изменении дозировки нужно часто контролировать этот показатель. После его стабилизации контроль ПВ можно проводить через обычные интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового. В случае отмены аторвастатина необходимо повторять описанную выше процедуру.

Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами.

Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20-40 мг) и итраконазола (200 мг) приводило к увеличению AUC (площадь под кривой «концентрация-время») первого.

Антациды. Одновременное применение с суспензией пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня холестерина ЛПНП.

Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина выявлено увеличение AUC аторвастатина на 18%.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата.

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Азитромицин

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, которые являются ингибиторами CYРЗА4 и может повышать концентрацию аторвастатина, особенно при употреблении более 1,2 л грейпфрутового сока в сутки.

Другая сопутствующая терапия. Аторвастатин применяли одновременно с антигипертензивными и гипогликемическими средствами без существенных эффектов взаимодействия.

Эзетимиб.

Антациды.

При одновременном применении с антацидами снижается всасывание эзетимиба, но не влияет на биодоступность эзетимиба.

Холестирамин.

Одновременное применение колестирамина снижает AUC эзетимиба приблизительно на 55%.Холестирамин снижает липопротеины низкой плотности в результате добавления эзетимиба.

Фенофибрат.

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, повышается риск возникновения холелитиаза и желчекаменной болезни.

При подозрении на холелитиаз у пациентов, получающих езитимиб и фенофибрат, показано провести диагностику желчного пузыря и лечение необходимо прекратить.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5-1,7 раза соответственно).

Фибраты могут повышать выделение холестерина желчью, что приводит к холелитиаза.

Циклоспорин.

Следует соблюдать осторожность в начале приема езитимибу и циклоспорина, необходимо контролировать уровень езитимибу.

Антикоагулянты.

При одновременном приеме езитимибу варфарином или другими антикоагулянтами кумаринового типа, или флуиндионом, необходимо контролировать МНО (МНО - международное нормализованное отношение).

Особенности применения

Влияние на печень . Перед началом лечения и периодически во время терапии аторвастатином, а также при появлении каких-либо признаков или симптомов повреждения печени необходимо оценивать функциональные печеночные пробы. При повышении активности трансаминаз следует проводить лабораторное наблюдение концентрации ферментов в крови до нормализации показателей. В случае более чем трехкратного роста их активности сверх нормы лечение следует прекратить.

Были сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют алкоголь и / или с заболеваниями печени в анамнезе.

Геморрагический инсульт . Применение аторвастатина в дозе 80 мг пациентам без ишемической болезни сердца, которые Вновь открывшаяся перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагического инсульта. Повышенный риск повторного инсульта, в частности, было отмечено у больных, которые уже имели геморрагический инсульт до начала терапии. Для таких больных следует оценивать соотношение риск / польза в начале лечения аторвастатином. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать препарат людям пожилого возраста.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может влиять на скелетно-мышечную систему, вызывая развитие миалгии, миозита и миопатии, и в случае прогрессирования может привести к рабдомиолиза. Рабдомиолиз - это опасное для жизни состояние, которое характеризуется ростом уровня КФК в 10 раз более верхнюю границу нормы, миоглобинемия, миоглобинурией с развитием почечной недостаточности.

Аторвастатин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска возникновения рабдомиолиза.

Перед началом применения статинов необходимо обязательно определить уровень КФК в сыворотке крови в таких случаях: нарушение функции почек гипотиреоз мышечные нарушения в анамнезе или наследственные мышечные заболевания; токсическое воздействие статинов или фибратов на мышечную систему в анамнезе заболевания печени или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезелечения лиц пожилого возраста (≥ 70 лет).

В этих случаях рекомендуется проводить клинический мониторинг, а также оценивать соотношение риска и пользы такого лечения. Если уровень КФК в начале лечения превышает в 5 раз верхнюю границу нормы, следует отказаться от терапии аторвастатином.