Плавікс

Плавикс (PLAVIX) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: клопидогрел; 1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в виде основы 300 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, оболочка: опадри 32К14834, тип ИИ (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172) ), воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

розовые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "300" с одной стороны и "1332" - с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов за исключением гепарина. Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Клопидогрел - это пролекарства, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с его P2Y 12 - рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированной активацию комплекса гликопротеина IIb / IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (который составляет 7-10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванную другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточно подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применения. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 5 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивали клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедших недавно, или установлено заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установлено заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля 75 мг / сут или АСК 325 мг / сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития.

Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечения, наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий - в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) - 8,7% [95% ДИ: 0,2 - 16,4] ; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 - 20] пациентов избегали развития новой ишемической события. Анализ общей смертности как вторичного конечной точки не обнаружил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниями (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ОПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДИ: 8,9 - 36,2), меньший эффект (что достоверно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ВЗР = 7,3%; ДИ: -5,7 - 18,7 [p = 0,258]). У пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по многочисленным показателям был меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК (ВЗР = -4%; ДИ: -22,5 -11,7 [ p = 0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE ни была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемию или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n = 6259) или плацебо (n = 6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг один раз в сутки) и другой стандартной терапией . Продолжительность лечения была до одного года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ВСС), ИМ или инсульт], составила 582 (9,3%) в группе клопидогреля и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10% -28%; p = 0,00009) для группы клопидогреля (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22% (ДИ: 8,6-33,4), 32% (ДИ: 12,8-46,4), 4% (ДИ: -26,9-26,7), 6% (ДИ: -33,5-34,3) и 14% (ДИ: -31,6-44,2) в периоды 0-1, 1 3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть из-за более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел + АСК, больше не рос, а риск возникновения кровотечения оставался (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля при исследовании CURE снижало потребность в тромболитической терапии (ВЗР = 43,3%; ДИ: 24,3% - 57,5%) и в ингибиторах гликопротеинових рецепторов GPIIb / IIIa (ВЗР = 18,2%; ДИ: 6 5% - 28,3%).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составила 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ 6% -21%, p = 0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ [287 (4,6%) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ВЗР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также достоверное ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как, гепарин / низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ (АПФ)). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациента, у которых в течение последних 12:00 состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее - по 75 мг / сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза - 150-325 мг с последующим применением по 75-162 мг / сут), фибринолитическая препаратом и в случае необходимости - гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфарктзалежнои артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, которые принимали участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифични - 68,7%, фибринонеспецифични - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63 % - статины.

Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрель и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24 - 47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.

Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал 45 852 пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг / сут, n = 22961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг / сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальными с любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты.

Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 % и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиками и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-А (n == 7554) было многоцентровым, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст более 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и / или сахарный диабетом, нуждается в медикаментозном лечении, или документально подтвержден перенесенный ИМ, или документально подтверждена ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтверждено заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтверждена язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев внутримозговая кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 · 10 9 / л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих двух веществ.

Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонность к падению или травму головы или наличие специфического фактора риска возникновения кровотечения у 26% пациентов, решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были старше 75 лет. В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы АПФ и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4% - 19,1%; р = 0,013), преимущественно благодаря значительному снижению количества случаев инсульта. Инсульты возникли в 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%; 95% ДИ, 16,8 % - 38,3%, р = 0,00001).

Дети. В ходе исследования с повышением доз проводилось среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг / кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг / кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг / кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкм АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимым с таковым у взрослых, получавших Плавикс в дозе 75 мг / сутки.

В ходе рандомизованогоу, двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта,