Оксапін

Оксапин (Oxapin) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine)1 таблетка содержит окскарбазепина 300 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, покрытие Орadry 04F82783 желтый: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с насечкой с обеих сторон.

Фармакологическая группа

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A F02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита - моногидроксипохидного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетение повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличилась проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальный активированных кальциевых каналов, которые могут также способствовать противосудорожным эффектам. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модулятора рецепторов.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными ПСП. Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени - от клонических приступов и останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 недель окскарбазепином или МГП в соответствии устойчивости (то есть ослабление противосудорожного активности) относительно тонико-клонических приступов не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется в его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приема дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение C max МГП составил 34 мкмоль / л с соответствующим медианой t max 4,5 часа.

В ходе исследования баланса массы с участием мужчин только 2% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, примерно 70% - МГП, а остальные - незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Итак, Оксапин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров.

Примерно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтически соответствующем диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не будут связаны с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме крови новорожденного и матери.

Метаболизм.

Окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро уменьшается в печени до МГП, несет основную ответственность за фармакологический эффект Оксапину. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипохидного, ДГП).

Вывод.

Окскарбазепин выводится из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% выводится с мочой, причем менее 1% - в неизмененном виде окскарбазепина. Вывод с калом составляет менее 4% принятой дозы. Примерно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или в неизмененном МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3%, а конъюгаты окскарбазепина - 13% дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3-2,3 часа, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме крови составлял в среднем 9,3 ± 1,8 часа.

Пропорциональность дозы.

Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигается в течение 2-3 дней при приеме окскарбазепина раза в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300-2400 мг / сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозы 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой и средней степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Окскарбазепин не исследовалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг окскарбазепина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) период полураспада МГП увеличивается на 60-90% (16-19 часов), а AUC увеличивается в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10:00).

Дети

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших его в диапазоне доз 10-60 мг / кг / сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Клиренс по средней массой тела в возрасте от 6 до 12 лет примерно на 40% выше клиренс у взрослых пациентов. Итак, влияние МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет примерно 2 / 3 показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов в возрасте от 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.

Беременность.

Данные, полученные в ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста.

После приема окскарбазепина одноразового (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг / сут) у добровольцев пожилого возраста (60-82 лет) максимальные плазменные концентрации и значение AUC для МГП были на 30-60% выше, чем у добровольцев младшего возраста (18-32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет нужды в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол.

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Показания

Для лечения парциальных припадков с вторично генерализованными тонико-клоническими припадками или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей старше 6 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Индукция синтеза ферментов.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидроксипохидне, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), оральных контрацептивов (см. Ниже ) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в таблице 1 представлены результаты по отношению к другим противоэпилептических лекарственных средств).

Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестен). Итак, окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом с помощью конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале лечения Оксапином или при изменении дозы для достижения нового уровня индукции может понадобиться 2-3 недели.

В случае отмены терапии Оксапином может оказаться необходимым снижение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического наблюдения и / или при наблюдении за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2-3 недели после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы. Показано, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Итак, сопутствующий прием Оксапину с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих контрацептивов. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.

Подавление синтеза ферментов.

Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Следовательно, при совместном применении Оксапину в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например фенитоин), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении доз окскарабазепину, которые превышали 1200 мг / сут (в таблице 1 представлены результаты по отношению к другим противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться сокращение сопутствующего применения фенитоина.

Противоэпилептические лекарственные средства.

Потенциальные взаимодействия между окскарабазепином и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и C min изложена в таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с окскарбазепином.

* Предварительные результаты показывают, что окскарбазепин может привести к снижению концентрации ламотриджина, что является, возможно, важным при применении детям, но потенциал развития взаимодействия окскарбазепина меньше, чем тот, что наблюдается при одновременном применении препаратов, которые индуцируют синтез ферментов (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (т.е. карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29-40%). В возрасте 6-12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индуцируют синтез ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарабазепином и Ламикталом приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли). При одновременном приеме с окскарбазепином одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность осторожной коррекции дозы и / или контроля уровня в плазме крови. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получали ламотриджин.

При приеме окскарбазепина самоиндукция фермент не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможна, учитывая структурное связь окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Пациенты, получающие лечение трициклическими антидепрессантами, участвовавших в клинических исследованиях, клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

Комбинированная терапия препаратами лития и окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Особенности применения

Повышенная чувствительность.

В течение послерегистрационного периода получено сообщение о реакции повышенной чувствительности I класса (немедленные), которые включали сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек и сообщения о анафилаксии. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после лечения Оксапином, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепина, нужно проинформировать о том, что примерно в 25-30% таких пациентов возможно возникновение реакции повышенной чувствительности (например, кожные реакции) при приеме Оксапину.

Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, могут также развиваться и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепина в анамнезе. Подобные реакции могут влиять на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы, либо отдельно, либо вместе в виде системной реакции. При появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин следует отменить немедленно.

Дерматологические эффекты.

О серьезных кожных реакций, в том числе о синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформную эритема, связанные с применением окскарбазепина, сообщалось очень редко. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти заболевания могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи, связанные с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составляла 19 дней. Сообщалось о нескольких отдельных случаев рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых развивается реакция кожи на лечение окскарбазепином, нужно немедленно обследовать, а сам Оксапин немедленно отменить, кроме случаев, когда очевидное отсутствие связи между кожной и приемом препарата. В случае отмены лечения необходимо уделить внимание замене Оксапину другой противоэпилептическим медикаментозной терапией избежание нападений в результате отмены препарата. Оксапин не следует назначать повторно тем пациентам, которым терапию окскарбазепином был отменен из-за реакции повышенной чувствительности.

Гипонатриемия.

В 2,7% пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль / л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются к норме после снижения дозы окскарбазепина, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например ограничение потребления жидкости). У пациентов с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия, или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), до начала терапии Оксапином следует измерить сывороточные уровни натрия. Позже уровни натрия в сыворотке крови необходимо измерить примерно через две недели и потом один раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической необходимости. Эти факторы риска особенно могут касаться пациентов пожилого возраста. По пациентов, получающих Оксапин , в начале приема средств, снижающих уровень натрия, необходимо придерживаться такого же подхода к оценке уровня натрия. Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии Оксапином, можно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в сыворотке крови. У остальных пациентов оценку сывороточного натрия можно проводить как часть их стандартных лабораторных исследований.

Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью необходимо регулярно взвешивать для определения наличия задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения состояния сердца следует проверить сывороточный уровень натрия. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничения количества воды является важным детектором измерения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, стоит очень внимательно наблюдать за пациентами с предыдущим нарушением проводимости (например с AV блокадой, аритмией).

Функция печени.

Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены Оксапину.

Гематологические эффекты.

В течение послерегистрационного периода в очень редких случаях сообщалось о агранулоцитоз, апластической анемией и панцитопению, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любого признака выраженного угнетения костного мозга следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Суицидальное поведение.

Сообщалось о суицидальные мысли и поведение у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Существует небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина.