Ларіам

Лариам (Lariam) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: mefloquine;1 таблетка содержит мефлохина 250 мг в виде 274,09 мг мефлохина гидрохлорида;
вспомогательные вещества: полоксамер 3800; целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, крахмал кукурузный кросповидон; кальция аммония альгинат; тальк магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

цилиндрические, плоские с обеих сторон таблетки от белого до почти белого цвета.

На таблетке с обеих сторон нанесены две взаимно перпендикулярные риски, делят таблетку на четыре части. С одной стороны таблетки в трех частях гравировка ROCHE, в четвертой части - шестиугольник (гексагон).

Фармакологическая группа

Противомалярийные средства. Метанолхинолины.код АТХР01В С02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Препарат Лариам действует на бесполые внутришньоеритроцитарни формы возбудителей малярии человека : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

Препарат Лариам также эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийных препаратов, например хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфаниламидами. Зафиксировано наличие резистентности P. falciparum к мефлохина преимущественно в регионах в Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрина и мефлохином и хинином.

Фармакокинетика.

Всасывания

Биодоступность мефлохина после приема внутренне не оценивалась, поскольку внутривенная форма выпуска препарата отсутствует. Биодоступность таблетированной формы составляет более 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Еды существенно ускоряет скорость и степень всасывания, увеличивая биодоступность примерно на 40%. Максимальные концентрации в плазме крови достигается через 6-24 часа (в среднем через 17 часов) после разового приема препарата Лариам . Максимальные концентрации в плазме крови в мкг / л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг / л). После приема 250 мг один раз в неделю равновесные максимальные плазменные концентрации, равные 1000-2000 мкг / л, достигаются через 7-10 недель.

Распределение

Объем распределения мефлохина у здоровых взрослых составляет примерно 20 л / кг, что указывает на проникновение препарата в ткани. Мефлохин накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышают плазменные. Связывание препарата с белками составляет около 98%. Концентрация мефлохина в крови, составляет 620 нг / мл, считается необходимым для достижения 95% профилактической эффективности.

Мефлохин проникает через плаценту. Вывод в грудное молоко минимальное (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболизм

Два метаболиты мефлохина были определены в человеческом организме. Основной метаболит - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновая карбоксикислота, неактивен в отношении P. falciparum . В исследовании с участием здоровых добровольцев, основной метаболит возникал в плазме крови через 2-4 часа после разового приема препарата. Максимальные концентрации метаболита в плазме крови на 50% превышают концентрации мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме крови происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель исходного препарата. Второй метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Мефлохин метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 к карбоксимефлохину и гидроксимефлохину. Таким образом, ожидается, что лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют цитохром Р450, могут влиять на метаболизм мефлохина.

В исследованиях in vitro был изучен эффект мефлохина на активность цитохрома Р450. Значение ИК 50 , определенные для CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С19 и ЗА4 / 5, были выше 50 мкмоль. Значение ИК 50 30 ± 3 мкмоль и 38 ± 6 мкмоль были определены для СYP 2D6 и 2В6 соответственно. При максимальной концентрации мефлохина в плазме крови около 1 мкмоль (максимальная терапевтическая концентрация 420 ± 141 нг / мл [1,1 ± 0,4 мкмоль]) угнетение этих цитохромов маловероятно во время лечения Лариам .

Вывод

В многочисленных исследованиях с участием здоровых взрослых установлено, что период полувыведения мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель). Выводится преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, основная часть которого приходится на печеночный, равен примерно 30 мл / мин. У добровольцев вывода неизмененном мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях .

Дети и больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина. Поэтому дозы для детей определяют путем экстраполяции рекомендованной дозы для взрослых.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку почками выводится очень малое количество препарата. В каких-то весомых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводимы. Коррекция дозы для больных, находящихся на гемодиализе, не требуется, поскольку плазменные концентрации у таких больных подобные тем, которые достигаются у здоровых лиц.

Беременность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетика мефлохина может меняться при острой малярии.

Раса. Клиническое значение фармакокинетических различий незначительное по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

В ходе длительной профилактики элиминационный период полувыведения мефлохина не меняется.

Показания

Лечение неосложненной малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийных препаратов; P. vivax и малярии смешанной этиологии. Существует современная клиническая практика лечения малярии, вызванной P. falciparum , с применением комбинированной терапии.

Профилактика малярии рекомендуется лицам, отъезжающим в опасные по малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum , устойчивыми к другим противомалярийных препаратов.

Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельно принимать как неотложную терапию при подозрении на малярию, если обратиться за срочной (в течение 24 часов) медицинской помощи нет возможности, или при отсутствии препарата в данной местности.

Необходимо уделять внимание официальным рекомендациям по лечению и существующей информации о резистентности возбудителей в географических регионах.

Противопоказания

Гиперчувствительность к мефлохина, любых компонентов препарата или близких к нему препаратов (хинина, хинидина).

Острая депрессия или депрессия в недавнем прошлом, генерализованные тревожные состояния, психозы, суицидальные мысли, попытки самоубийства, поведение, грозит собственной безопасности пациента, шизофрения, другие тяжелые психические заболевания, судороги в анамнезе является противопоказанием для применения препарата Лариам с целью профилактики.

Комбинированное применение с галофантрина, назначение галофантрина после лечения мефлохином за возможной летальную пролонгации интервала QT. Отсутствуют данные о применении препарата Лариам после галофантрина.

Свойство зверобоя индуцировать ферменты может снижать уровень мефлохина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффекта препарата Лариам . Поэтому одновременное применение с экстрактами зверобоя противопоказано.

Одновременное применение мефлохина рифампицин необходимо ограничить неотложными состояниями, так как одновременное применение рифампицина и препарата Лариам приводит к снижению эффекта последнего.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Малярийная гемоглобинурия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Мефлохин значительной степени метаболизируется в печени. Исследования in vitro гепатоцитов и микросом человека показали, что CYP3A4 является основным изоформой, вовлеченной в метаболизм, где основными метаболитами мефлохина является карбоксимефлохин и гидроксимефлохин. Фракционный метаболизм мефлохина с помощью CYP3A4 приводит к многочисленным взаимодействий с другими лекарственными средствами, влияющими на метаболизм мефлохина и метаболизм лекарств, применяемых одновременно с мефлохином. Субстраты CYP3A4 часто также субстратами Р-гликопротеина.

Одновременный прием препарата Лариам и других химически близких соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвать изменения ЭКГ и увеличить риск судорог (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Применение галофантрина вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы приводит к существенному удлинению интервала QTc (см. Раздел «Особенности применения»). Также есть риск удлинения интервала QTc при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы препарата Лариам через увеличение плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при одновременном применении с кетоконазолом (см. Раздел «Особенности применения» ). При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QТс не наблюдается.

Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-блокаторов, антагонистов кальция, антигистаминных средств, в частности Н 1 -гистаминовых блокаторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), теоретически также может играть роль в продлении интервала QТс. Нет данных, влияет одновременный прием мефлохина и указанных средств на сердечную функцию.

Препарат Лариам может уменьшать эффективность одновременно применяемых противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), снижая их концентрацию в плазме крови. В некоторых случаях может потребоваться корректировка дозы противосудорожных препаратов (см. Раздел «Особенности применения»).

Препарат Лариам может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершить не менее чем за 3 дня до первого приема препарата Лариам .

В исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев при одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и кетоконазол (суточная доза 400 мг в течение 10 дней) наблюдалось увеличение максимального уровня мефлохина в плазме крови с 345,1 ± 43,2 нг / мл до 567,7 ± 88,7 нг / мл. При одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и рифампицина (суточная доза 600 мг в течение 7 дней) также наблюдалось уменьшение максимального уровня мефлохина в плазме крови у здоровых добровольцев с 855,6 ± 168 нг / мл до 695,7 ± 56,6 нг / мл.

При одновременном назначении препарата Лариам 250 мг ежедневно и еженедельно и ритонавира 400 мг ежедневно (в течение 6 дней) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение концентрации ритонавира в плазме крови более чем на 30% по сравнению с лечением без препарата Лариам . Напротив, назначение ритонавира имело незначительное влияние на концентрацию препарата Лариам в плазме крови.

Два феномена возможны в результате ингибирования или индукции метаболизма ферментов цитохрома Р450 ЗА4. Мефлохин незначительно подавляет ферментную активность CYP2D6 и CYР2B6 (ИК 50 > 30 мкмоль) in vitro , но не подавляет CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 / 5 в микросомах печени человека. Ингибирование изоэнзима CYP3A4 может влиять на фармакокинетику или метаболизм мефлохина, что приводит к повышению концентрации мефлохина в плазме крови и повышение риска побочных реакций.

Маловероятно, что угнетающий эффект терапевтических доз препарата Лариам на ферменты цитохрома Р450 имеет клиническое значение. Однако эти эффекты следует учитывать при назначении высоких доз препарата Лариам или комбинации с мощными ингибиторами CYP450. Поэтому следует с осторожностью применять мефлохин одновременно с ингибиторами CYP3A4. Подобным образом, индукторы изоэнзимов CYP3A4 могут изменять фармакокинетику / метаболизм мефлохина, что приведет к уменьшению концентрации мефлохина в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что мефлохин является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. В связи с этим могут возникать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами или модифицируют экспрессию данного переносчика. Клиническое значение этих взаимодействий в настоящее время неизвестно.

Другие лекарственные взаимодействия препарата Лариам неизвестны. Однако лица, уезжающих в эндемичный регион и получают другие препараты, в частности антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинский осмотр.

Особенности применения

Как и при применении большинства других лекарственных средств, реакции гиперчувствительности от кожной сыпи легкой степени тяжести до анафилаксии не могут быть прогнозируемы.

Пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить лечение и обратиться к врачу при возникновении высыпаний. Учитывая очень длительный период полувыведения мефлохина в таком случае важно прекратить лечение как можно раньше.

Препарат Лариам увеличивает риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью радикального лечения при наличии абсолютных показаний к его применению (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрация в плазме крови повышается, а также повышается риск побочных реакций.

Мефлохин может привести к возникновению побочных действий со стороны психики, таких как тревожность, паранойя, депрессия, галлюцинации, психотическое поведение. Нечасто эти симптомы сохранялись долго после прекращения лечения мефлохином. Были зафиксированы отдельные случаи суицидальных мыслей и суицида, хотя связь с применением препарата не был доказан. Для того, чтобы минимизировать возникновение этих побочных явлений, мефлохин не следует применять для профилактики пациентам с острой депрессией, депрессией в анамнезе или пациентам с тревожными расстройствами, психозом, шизофренией, другими тяжелыми психическими заболеваниями.

При применении мефлохина с целью химиопрофилактики профиль безопасности препарата Лариам характеризуется преобладанием нейропсихических побочных реакций. При развитии тревожности, депрессии, беспокойства или нарушения сознания, которые могут быть продроме симптомами развития более серьезного явления, при профилактическом применении препарата Лариам , его необходимо отменить и назначить альтернативный профилактическое средство. В связи с длительным периодом полувыведения мефлохина побочные реакции могут возникать или сохраняться даже в течение нескольких недель после прекращения приема препарата. У небольшого числа пациентов некоторые нейропсихические побочные явления (например, депрессия, головокружение или вертиго и потеря равновесия) могут наблюдаться в течение нескольких месяцев или дольше после прекращения применения препарата.

Глазные заболевания, включая оптическую нейропатии и нарушение сетчатки, могут возникать во время лечения мефлохином. Любому пациенту с нарушением зрения следует обратиться к врачу-куратора, поскольку некоторые факторы могут требовать прекращения лечения Лариам .

Поступали сообщения о случаях сенсорной и моторной нейропатии. Для того, чтобы избежать необратимых последствий, следует прекратить лечение препаратом Лариам , если симптомы нейропатии возникают в виде жгучей боли, дизестезии, гипестезии и / или мышечной слабости, с целью предотвращения необратимых повреждений.

Опыт применения препарата Лариам младенцам в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Из-за риска удлинения интервала QTc, которые угрожает жизни, вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы нельзя назначать галофантрин (см. Раздел «Фармакокинетика. Вывод»). Также есть риск удлинения интервала QTc при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы мефлохина через увеличение плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при одновременном применении с кетоконазолом (см. Разделы «Фармакокинетика. Вывод» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Известно о существовании резистентности P. falciparum к противомалярийных средств в зависимости от географического региона, следовательно, препарат выбора для профилактики малярии может отличаться в зависимости от географического региона. Зафиксировано наличие резистентности P. falciparum к мефлохина преимущественно в регионах в Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрина и мефлохином и хинином.

По поводу вариантов географической резистентности необходимо консультироваться с компетентными национальными экспертными центрами.

Во время лечения Лариам зафиксированы случаи агранулоцитоза и апластической анемии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

При назначении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические дозы для человека, препарат оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако опыт клинического применения препарата Лариам не выявил никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов, хотя контролируемые клинические исследования отсутствуют. Поэтому препарат Лариам назначают в течение беременности только по крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежных методов контрацепции в течение всего времени профилактики малярии препаратом Лариам и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Однако при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии препаратом Лариам показаний к ее прерыванию нет.

Кормление грудью

Мефлохин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Поскольку его эффекты в таком случае неизвестные, женщины не должны кормить грудью во время применения препарата Лариам .

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения лицам, испытывающим головокружение, потерю равновесия или другие нарушения со стороны центральной или периферической нервной системы, следует быть особенно осторожными во время управления автотранспортом, пилотирование самолетов, работы с механизмами, дайвинга и другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции.

В редких случаях головокружение или вертиго и потеря равновесия может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетки следует глотать целиком, после еды, запивая большим количеством воды (не менее 200 мл). Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Для детей или лиц, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка. Предварительно таблетки не следует вынимать из блистера и держать некоторое время без блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Рекомендуемая профилактическая доза Лариам составляет около 5 мг / кг / нед. Взрослым и детям с массой тела более 45 кг - 5 мг / кг (250 мг, 1 таблетка Лариам ) 1 раз в неделю. Взрослым и детям с массой тела 30-45 кг назначают ¾ таблетки 1 раз в неделю, 20-30 кг - ½ таблетки, 10-20 кг - ¼ таблетки, 5-10 кг - 1 / 8 таблетки (примерный расчет - 5 мг / кг). Точную дозу для детей с массой тела менее 10 кг рекомендуется готовить и назначать только врачом в условиях медицинского учреждения).

Еженедельные дозы Лариам следует принимать регулярно и всегда в тот же день недели, в основном после еды. Первый раз препарат следует принять не менее чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион.

Опыт применения препарата Лариам новорожденным в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен. В таких случаях дозу для детей определяют путем экстраполяции рекомендованной дозы для взрослых (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дозирование в особых случаях

В случае, когда о путешествии в регионы с высоким риском инфекции не было известно заранее и профилактика за неделю до путешествия в эндемичные зоны невозможна, необходимо назначить ударн