Гемцитабін

Гемцитабин Медак (GEMCITABINE) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: гемцитабин (в виде гемцитабина гидрохлорида);1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг гемцитабина (в виде гемцитабина гидрохлорида)
вспомогательные вещества: маннитол (E 421), натрия ацетат тригидрат, кислота соляная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B С05.

Показания

Рак желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Медак в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин Медак в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточным. Гемцитабин Медак в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Медак качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с performance status 2.

Рак яичников. Гемцитабин Медак в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин Медак показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Медак показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Способ применения и дозы

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина Медак - 1000 мг / м 2 , что вводится внутривенно в течение 30 мин. Инфузия проводится один раз в неделю три недели подряд, потом одну неделю - перерыв. Этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые Гемцитабин Медак в комбинации с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м 2 в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводится Гемцитабин Медак в дозе 1250 мг / м 2 . Гемцитабин Медак вводится в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина Медак 1000 мг / м 2 , что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг / м 2 в 1-й день после гемцитабина Медак или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые Гемцитабин Медак в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м ) вводится в 1-й день в течение 3-часовой инфузии, после него вводится гемцитабин (1250 мг / м ) в течение 30- минутной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов менее 1500 (× 10 / л).

Рак легких немелкоклеточным.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м 2 и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые: рекомендуемая доза составляет 1250 мг / м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин дается рекомендованная доза 75-100 мг / м 2 1 раз в 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение . Взрослые Гемцитабин Медак в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина Медак вводят карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл * мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина Медак составляет 1000 мг / м 2 , которую вводят путем внутривенного вливания в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы должны состоять из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с перерывом каждого 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.

У пациентов, которые применяют Гемцитабин Медак, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При необходимости дозу можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначают без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. С осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл / мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.

Побочные реакции

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимы побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Со стороны кроветворной и лимфаmичнои систем: поскольку гемцитабин подавляет функцию костного мозга, анемия, лейкопения и тромбоцитопения могут появляться после применения препарата. Сообщалось также о фебрильной нейтропенией.

Со стороны пищеварительного mракmу: часто - нарушение печеночных тестов, но, как правило, они преходящие, не прогрессируют и редко требуют прекращения лечения, повышение уровня билирубина, диарея, стоматит, запор очень часто - тошнота, как с рвотой так и без, ишемический колит. Эти побочные действия редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотные средства.

Со стороны шкирu: часто - сыпь, сопровождавшиеся зудом, облысение (с минимальной потерей волос); редко сообщалось о язвах и пузырьковые формирования; очень редко - десквамация, буллезные высыпания на коже, десквамация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны ресnираторнои системы: часто - одышка (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких) редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. О влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых), сообщалось редко. Этиология этих проявлений неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабина Медак. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине, миалгия.

Общие нарушения: очень часто - гриппоподобные симптомы (лихорадка, головная боль, озноб), миалгия, астения, отсутствие аппетита часто - кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость, нарушение сна - как сонливость, так и бессонница. Сообщалось о отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), что исчезали после прекращения лечения; редко - кожные реакции в месте инъекции.

Гиперчувствительность: очень редко - анафилактоидные реакции, радиотоксичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, суправентрикулярные аритмии очень редко - периферические васкулиты, гангрена.

Со стороны нервной системы: цереброваскулярные расстройства.

Со стороны мочеполовой системы: часто - умеренная протеинурия и гематурия. Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом, редко отмечались у пациентов, получавших Гемцитабин Медак. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром падении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), щелочной фосфатазы, тяжелая гепатотоксичность, что приводило к печеночной недостаточности и смерти.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры: сообщалось о реакции на облучение.

Передозировка

Симптомы: клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели.

Лечение. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия. Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Применение в период беременности и кормления грудью

Не применяют.

Дети

Данные исследований недостаточны для определения эффективности и безопасности применения гемцитабина детям.

Особые меры безопасности

Предостережение . Увеличение продолжительности и частоты введения доз повышают токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.

Оговорки.

Лабораторные показатели . Пациентам, которые лечатся гемцитабином, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина Медак может снижаться или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши иn vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось.

Особенности применения

Особенности прuготування раствора для инфузий.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промойте кожу водой.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин Медак является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина Медак после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. При концентрациях более 40 мг / мл может быть неполное растворение препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг / мл, учитывающий объем замещения лиофилизат. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения должны осматриваться перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор не может применяться. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с действующим законодательством.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Поскольку Гемцитабин Медак может вызывать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Радиотераnия. Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В одном испытании, где Гемцитабин Медак в дозе 1000 мг / м 2 вводился в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, эзофагит и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3 ). Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина Медак с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина Медак более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначением гемцитабина.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S.

Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами. Во-первых, дифосфатных нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенциювання). Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов в цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы могут устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепям ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончания цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика. Гемцитабин быстро выводится из плазмы, главным образом путем метаболизма в неактивные метаболиты 2'-дезокси-2 ', 2'-дифтороуридин (dFdU). Менее 10% внутривенно введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде гемцитабина. Гемцитабин и метаболиты dFdU - это единственные соединения, обнаруженные в плазме крови, они составляют 99% связанных с препаратом продуктов, выделяемых с мочой. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Анализ фармакокинетических данных исследований одноразовых и многоразовых доз у различных групп населения показывают, что на объем распределения в значительной мере влияет пол. Эти эффекты являются следствием различия в концентрации гемцитабина в плазме и в интенсивности вывода (период полувыведения) из системы циркуляции. Общий клиренс находился в пределах от 40 до 130 л / ч / м 2 и примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин. По рекомендованной продолжительности вливания период полувыведения составляет 32 - 94 мин.

Основные физико-химические свойства