Еплетор

Эплетор (Eplerenone) инструкция по применению

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

действующее вещество: эплеренон;
прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, опадрай желтый.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Эплеренон является относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвует в регуляции АД и развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает длительное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.

В ходе исследований эплеренон существенно снижал АД (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 нед и достигал максимума через 4 нед применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8–24 нед и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими препаратами, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид и блокаторы β-адренорецепторов.

При применении препарата отмечено значимое снижение показателей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это влияние проявлялось в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у больных в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.

Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от таковой при применении плацебо. Эплеренон не влиял на ЧСС, ширину комплекса QRS, длину интервалов P–R, Q–T.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после перорального применения 100 мг. Сmax достигается через 2 ч после применения. Сmax и AUC пропорциональны дозе в диапазоне доз 10–100 мг и непропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет приблизительно 50% в основном за счет связывания с α-1-кислыми гликопротеинами. Примерный объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50±7 л. Эплеренон избирательно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция. Эплеренон преимущественно метаболизируется с участием CYP 3А4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицировано.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченной дозы приблизительно 32% дозы выделяется с калом, а примерно 67% — с мочой. T½ эплеренона — 3–5 ч. Клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л/ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у лиц пожилого возраста отмечают увеличение Cmax на 22%, AUC — на 45% по сравнению с таковыми у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесных концентрациях выявляют уменьшение Cmax (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы.

Почечная недостаточность. Равновесные показатели Cmax и AUC увеличивались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и уменьшались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Никакой корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не выявлено. Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Равновесные показатели Cmax и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались на 3,6 и 42%. Поскольку применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, эплеренон противопоказан для применения у таких больных.

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II–IV). Равновесные AUC и Cmax у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались на 38 и 30% по сравнению с таковыми показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев пожилого возраста.

ПОКАЗАНИЯ

В дополнение к стандартной терапии (в том числе с применением блокаторов β-адренорецепторов) для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

В дополнение к стандартной оптимальной терапии для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%).

ПРИМЕНЕНИЕ

Препарат можно применять независимо от приема пищи.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Терапию обычно начинают в течение 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием дозы в течение 4 нед до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в плазме крови, как показано в таблице.

Хроническая сердечная недостаточность (II ФК по NYHA)

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед с учетом уровня калия в плазме крови (см. таблицу).

После отмены препарата при повышении концентрации калия в плазме крови >6 ммоль/л (мэкв/л) Эплетор в дозе 25 мг 1 раз в 2 сут можно снова назначить при концентрации калия <5 ммоль/л (мэкв/л).

Уровень калия в плазме крови следует определять до назначения Эплетора, в течение 1 нед и через 1 мес после начала применения или изменения дозы препарата. В дальнейшем уровень калия следует периодически контролировать.

Нарушение функции печени

Корригирования начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени не требуется (класс А и В по Чайлд-Пью). Применение эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось и поэтому противопоказано.

Нарушение функции почек. При легком нарушении функции почек корригирования начальной дозы не требуется.

Рекомендуется периодический контроль уровня калия в плазме крови и при необходимости корригирование дозы (см. таблицу).

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) лечение следует начинать с 25 мг через день, дозу следует корригировать в соответствии с уровнем калия в плазме крови (см. таблицу).
Опыта применения эплеренона у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда нет. Следует с осторожностью применять эплеренон у таких пациентов.

Дозы выше 25 мг не изучали у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение эплеренона противопоказано.

Эплеренон не выводится посредством диализа.

Пациенты пожилого возраста. Корригирования начальной дозы для этой группы пациентов не требуется. Через возрастное снижение функции почек повышается риск гиперкалиемии, особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в плазме крови.

Сопутствующее лечение. При одновременном лечении слабыми и умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например амиодарон, дилтиазем, верапамил, эритромицин, саквинавир, флуконазол) начальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем ее не следует превышать.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия или связанные с ней состояния (уровень калия в плазме крови >5 ммоль/л (мэкв/л)) в начале лечения;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);
• одновременное применение с другими калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или такими мощными ингибиторами CYP 3A4, как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;

тройная комбинация ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и эплеренона;

АГ в сочетании с:

• сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией;
• повышенным уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл (177 ммоль/л) у мужчин или 1,8 мг/дл (159 ммоль/л) — у женщин.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты, информация о которых приведена ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥10%), часто (≥1 и <10%), нечасто (≥0,1 и <1%), редко (≥0,01 и <0,1%), очень редко (<0,01%).
Инфекции и инвазии: часто — гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, мышечные боли, усталость), пиелонефрит.
Система крови и лимфатическая система: нечасто — эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Со стороны метаболизма и трофики: часто — гиперкалиемия; нечасто — гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия.
Психические расстройства: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, синкопе; нечасто — головная боль, гипестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотезия, стенокардия/инфаркт миокарда; нечасто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая сердечная недостаточность, тахикардия, постуральная гипотензия, артериальные тромбозы конечностей.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — фарингит.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, тошнота, запор; нечасто — метеоризм, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности гаммаглутамилтрансферазы и АлАТ; нечасто — холецистит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — повышенное потоотделение; были сообщения о случаях ангионевротического отека.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, костно-мышечные боли; нечасто — боль в спине, судороги икроножных мышц.
Мочевыделительная система: часто — нарушение функции почек, альбуминурия, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови; нечасто — повышение уровня азота мочевины, креатинина в плазме крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — у мужчин: гинекомастия, мастодиния; у женщин: аномальные вагинальные кровотечения.
Общие нарушения: нечасто — астения, недомогание, повышенная утомляемость.
Другие: уменьшение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Гиперкалиемия. При применении эплеренона может возникать гиперкалиемия. Риск развитии гиперкалиемии снижают путем исключения полипрагмазии и проведения тщательного мониторинга состояния пациента.

Уровень калия в плазме крови следует контролировать у всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы. В дальнейшем рекомендуется периодический контроль этого показателя, особенно у пациентов с риском развития гиперкалиемии, например с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией), с сахарным диабетом, у пациентов пожилого возраста.

Эплеренон не следует назначать пациентам, принимающим препараты калия. Снижение дозы эплеренона может снизить уровень калия в плазме крови. Сообщалось, что добавление гидрохлоротиазида к терапии эплереноном может компенсировать повышение уровня калия в плазме крови.

Риск гиперкалиемии может повышаться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и/или БРА.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, БРА и эплеренона противопоказано.

Нарушение функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ).

Нарушение функции печени. Уровень электролитов следует контролировать у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение эплеренона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалось и поэтому противопоказано.

Индукторы CYP 3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 противопоказано.

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса при лечении эплереноном.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.

Пациентов, принимающих эплеренон, следует информировать о том, что во время лечения эплереноном нельзя применять препараты калия, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, который назначил эплеренон.

Применение в период беременности и кормления грудью

Данные относительно применения эплеренона у беременных отсутствуют, поэтому эплеренон следует применять с осторожностью в период беременности с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком. Решение об отмене кормления грудью или отмене препарата принимают с учетом соотношения польза для матери/риск для ребенка.

Дети

Сведений, которые дали бы возможность рекомендовать применение эплеренона для лечения детей, нет. Поэтому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами

Пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат, следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, учитывая, что во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны ЦНС (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: из-за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ, БРА: их комбинация с эплереноном требует осторожности — может повышаться риск гиперкалиемии.

Рекомендуют тщательный мониторинг уровня калия плазмы крови и функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у лиц пожилого возраста. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном противопоказана.

Литий: сообщалось о развитии интоксикации литием у пациентов, которые одновременно получали диуретики и ингибиторы АПФ. Следует избегать назначения эплеренона сочетанно с литием. Если такая комбинация необходима, следует контролировать уровень лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: возможно нарушение функции почек и повышение риска развития гиперкалиемии. Следует избегать их одновременного применения с эплереноном. При необходимости такой комбинации рекомендуют тщательный мониторинг функции почек и уровня калия плазмы крови.

НПВП: применение НПВП может спровоцировать развитие ОПН (прямое влияние на клубочковую фильтрацию), гиперкалиемии, особенно у пациентов из группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек или дегидратацией). У пациентов, которые получают эплеренон и НПВП, должен быть адекватный уровень гидратации, необходимо исследовать показатели функции почек перед началом лечения и проводить дальнейший тщательный мониторинг функции почек и уровня калия плазмы крови.

Триметоприм: повышается риск гиперкалиемии. Необходимо мониторировать уровень калия плазмы крови и функцию почек, в частности, у пациентов с почечной недостаточностью и лиц пожилого возраста.

Блокаторы α1-адренорецепторов (празозин, альфузозин), трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: возможно повышение гипотензивного эффекта и/или риска развития постуральной гипотензии. При сочетанном назначении рекомендуют мониторинг состояния пациентов для предотвращения этих осложнений.
Глюкокортикоиды, тетракозактид: возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro показали, что эплеренон не подавляет изоферменты CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 или CYP 3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин: клинических проявлений лекарственного взаимодействия не отмечено, хотя AUC дигоксина увеличивается на 16% при комбинации с эплереноном. Но следует соблюдать осторожность, если дигоксин дозируется на верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эплеренона и варфарина не отмечено. Осторожность оправдана, когда варфарин дозируется около верхней границы терапевтического диапазона.
Субстраты CYP 3A4 (например мидазолам, цизаприд): не выявлено существенных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.