Еноксапарин

Эноксапарин (ENOXAPARIN) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: эноксапарин натрия

1 мл 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия
2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл эквивалентно 20 мг эноксапарина натрия
4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл эквивалентно 40 мг эноксапарина натрия
6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл эквивалентно 60 мг эноксапарина натрия
8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

прозрачная бесцветная или желтоватый раствор.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственна более высокая анти-Ха активность, чем анти-Па или антитромбиновую активность. Для эноксапарина соотношение этих двух видов активности составляет 3,6.

В профилактических дозах он не оказывает значительного воздействия на уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

На пике активности лечебных доз аЧТВ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбиновую действие.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали на основании продолжительности анти-Ха и анти-Па активности в плазме крови при рекомендованных дозах (валидированные амидолитични методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной инъекции.

Биодоступность

Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови достигается через 3-4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1, 01 ± 0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с дальнейшими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, равной 1,16 МЕ / мл (n = 16) и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рамках рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной.

Внутришньоиндивидуальна и межиндивидуальная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетикой однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ / кг два раза в сутки равновесное состояние достигается на 3-4-й день, средний показатель площади под фармакокинетической кривой примерно на 65% выше, чем после однократного приема, а максимальный и минимальный уровни анти -ха активности равны 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница наблюдается для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-Па активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Па активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата и достигает 0,13 анти-Па МЕ / мл при повторных введениях дозы 100 анти-Ха МЕ / кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитических средств при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение

Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и является приближенным к объему крови.

Метаболизм

Эноксапарин метаболизируется в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Вывод

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем в нефракционированного гепарина.

Эноксапарина свойственно Монофазные вывода с периодом полувыведения около 4:00 после подкожного введения однократной дозы и около 7:00 после введения повторных доз.

В низкомолекулярного гепарина анти-Па активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемой механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40% дозы.

Группы высокого риска

Пациенты пожилого возраста.

Вывод замедленное через физиологически пониженную функцию почек у этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она только немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) у больных старше 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек по формуле Кокрофта-Голта (см. Раздел «Особенности применения»).

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин):

иногда может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего анти-Ха фактора для предотвращения передозировки, если эноксапарин применяют с лечебной целью (см. раздел «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную магистраль контура для гемодиализа в соответствующих дозах с целью предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокинетические параметры, в принципе, остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или случаев, когда препарат попадает в общее кровяное русло, что приводит к росту анти-Ха активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким тромбогенным риском;
• профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения при проведении гемодиализа (процедура в среднем длится примерно до 4:00)
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства
• лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой
• лечение острого инфаркта миокарда с подъемом / элевацией сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Противопоказания

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг

4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

6000 анти-фактор Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Это лекарственное средство нельзя применять в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к эноксапарина, гепарина или его производных, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• наличие в анамнезе тяжелой гепарин тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (см. раздел «Особенности применения»);
• геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с нарушением гемостаза (исключением для этого противопоказания может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, если он не связан с лечением гепарином (см. раздел «Особенности применения»);
• органические поражения органов с вероятностью возникновения кровотечения
• клинически значимая активное кровотечение;
• активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
• детский возраст.

Больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг 4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

Это лекарственное средство в целом не рекомендуется в следующих случаях:

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта см. раздел «Особенности применения»);
• в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат желательно не назначать в профилактических дозах пациентам старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах
• нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (системное применение) ;
• декстран 40 (парентеральное введение).

Для доз 6000 анти-фактор Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг 8000 анти-фактор Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Это лекарственное средство в целом не рекомендуется в следующих случаях:

• внутримозговое кровоизлияние
• из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, 30 мл / мин), за исключением пациентов, находящихся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин.

Для проведения расчета по формуле Кокрофта-Голта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. « Особенности применения»).

Спинальной или эпидуральной анестезии не следует ни в коем случае применять для больных, находящихся на лечении НМГ.
Не рекомендуется применять препарат в следующих случаях:

• острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часа после инсульта эноксапарин применять нельзя; эффективность лечебных доз НМГ все еще не определено, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга
• острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией)
• почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30-60 мл / мин).

Кроме того, этот препарат вообще не рекомендуется назначать в сочетании с такими средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах
• нестероидные противовоспалительные средства (системное применение) ;
• декстран 40 (парентеральное применение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Нежелательные комбинации

Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты)

Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта).

Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например, парацетамол).

НПВП, включая кеторолак (системное применение)

Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВС и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта).

Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

Декстран 40 (парентеральное применение)

Повышенный риск кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие применения мер

Пероральные антикоагулянты

Усиление антикоагулянтного эффекта.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах НПВС): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Увеличивается риск кровотечения

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать.

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и в случае необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначают профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов ( абциксимаба, НПВС, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, Клопидрогель, системные глюкокортикостероиды , эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан ) и тромболитических средств.

Особенности применения

Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются по молекулярной массе, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Нужно уделять внимание и соблюдать конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Меры предосторожности при применении

Кровотечение

Как и при применении всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует определить ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек

Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить функцию почек, особенно у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела:

Для больных мужского пола: клиренс креатинина (140-возраст) х масса тела / (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выражено в годах, масса - в килограммах, а креатинин в сыворотке крови - в мкмоль / л.

Для женщин эту формулу корректируют путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражено в мг / мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ больным с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл / мин) противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Подавление секреции альдостерона.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно является обратимым. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продлено до более 7 дней.лабораторные показатели

Мониторинг количества тромбоцитов

Гепарин тромбоцитопения (ГИТ)

Существует опасность развития тяжелой, иногда тромбогенной ГИТ (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже - в связи с НМГ) иммунологического происхождения, называется ГИТ II типа (см. Раздел «Побочные реакции»).

В связи с этой опасностью определения количества тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.

Количество тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее 24 часов от начала лечения, а затем 2 раза в неделю в течение лечения со стандартной продолжите