Целебрекс

Склад

кожна капсула містить: целекоксиб – 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрія лаурилсульфат, полівідон, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, титану диоксид, барвник - оксид заліза Е 172 (капсули 200 мг), барвник - індиготин Е 132 (капсули 100 мг).

Форма випуску

Капсули.

Фармакологічна група. Протизапальні та антиревматичні засоби. Нестероїдні протизапальні засоби (специфічний /селективний інгібітор циклооксигенази - 2 М01 АН01).

Фармакологічні властивості

Целекоксиб - препарат нового класу, що інгибує синтез простагландинів шляхом специфічного пригнічення циклооксигенази 2(ЦОГ-2) в терапевтичних концентраціях у людини. Целекоксиб не виявляє інгибуючої дії на ЦОГ-1. ЦОГ-2 у людини активується у відповідь на запальні стимули. Підвищення активності ферменту призводить до синтезу та накопичення запальних простагландинів, перш за все простагландину Е2, які викликають запалення, набряк та біль. Целекоксиб виявляє протизапальну та аналгетичну дію, блокуючи продукцію запальних простаноїдів шляхом пригнічення ЦОГ-2.

Дослідження in vivo та ex vivo показали що целекоксиб має дуже низьку спорідненість до циклоксигенази-1 (ЦОГ-1). Завдяки цьому целекоксиб в терапевтичних дозах не впливає на синтез простагландинів, який відбувається при активації ЦОГ-1 і, відповідно не впливає на нормальні ЦОГ-1 – залежні фізіологічні процеси в тканинах, перш за все у шлунку, кишківнику та тромбоцитах.

Додаткова інформація, отримана в клінічних дослідженнях

Ендоскопічні дослідження

В ході п’яти рандомізованих досліджень, які включали близько 4,500 пацієнтов з артритом не було виявлено взаємозв’язку між підвищенням дози целекоксибу та частотою виникнення гастродуоденальних виразок.

Целебрекс не впливає на функцію тромбоцитів. У здорових добровольців Целебрекс в терапевтичних дозах та дозах, які в 6 разів перевищували терапевтичні двічі на день, не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечі в порівнянні із плацебо.

Неспецифічні інгібітори ЦОГ значно пригнічували агрегацію тромбоцитів та викликали подовження часу кровотечі.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетика целекоксиба вивчалась приблизно у 1500 пацієнтів. Натщесерце целекоксиб добре всмоктується; концентрація його в плазмі досягає піка приблизно через 2-3 години. Біодоступність капсул при внутрішньому прийомі становить 99% в порівнянні з біодоступністю суспензії (оптимальна форма для внутрішнього прийому). Фармакокінетика целекоксибу є лінійною та пропорційна дозі в діапазоні терапевтичних дозувань.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми не залежить від концентрації і становить біля 97% при терапевтичному рівні в плазмі. У крові препарат практично не зв’язується з еритроцитами.

Вживання іжі

Прийом їжі (з великим вмістом жирів) затримує всмоктування целекоксибу, призводить до збільшення Тmax приблизно на 4 години та підвищує біодоступність приблизно на 20%.

Метаболізм

Целекоксиб метаболізується в печінці шляхом гидроксилювання, окислення та частково, глюкуронування. Дослідження in vitro та in vіvo показали, що метаболізм препарату опосередкований, головним чином, через цитохром Р450CYP2С9. Фармакологічна дія обумовлюється тільки самим целекоксибом, в основних метаболітів, що знаходяться в крові, інгібуючої активності по відношенню до ЦОГ-1 та ЦОГ-2 не виявлено.

Екскреція

Екскреція целекоксибу відбувається здебільшого шляхом метаболізму в печінці. У незміненому стані з сечею виділяється менше 1% дози. При повторному застосуванні період напіввиведення становіть 8-12 годин, а швидкість кліренсу - приблизно 500 мл/хвилину. При повторному прийомі рівновагові концентрації в плазмі досягаються протягом 5 днів. Індивідуальна варіабельність параметрів фармакокінетики (AUC, Сmах, період напіввиведення) дорівнює приблизно 30%. В рівноважному стані об’єм розподілу у дорослих здорових осіб молодшого віку дорівнює приблизно 500 л/70кг, що вказує на широкий розподіл целекоксибу в тканинах. Доклінічні дослідження свідчать, що препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів старше 65 років середні значення Сmax і AUC збільшуються в 1,5-2 рази. Цей ефект залежить, головним чином, від маси тіла, а не від віку пацієнта. Рівні целекоксибу були вищими у пацієнтів з меншою масою тіла, тому вони підвищені у людей похилого віку, в яких середня маса тіла в цілому нижче за таку у молодих людей. У жінок похилого віку спостерігається тенденція до вищої концентрації препарату в плазмі, порівнюючи з чоловіками того ж самого віку. Будь-яка корекція дози звичайно не потрібна. Однак у людей похилого віку з низькою масою тіла (менше 50 кг) рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Результати мета-аналізу фармакокінетичних досліджень свідчать про те, що AUC целекоксибу у чорношкірих осіб приблизно на 40% вище, ніж у білих. Причина та клінічне значення цього факту невідомі, тому у першої зазначеної категорії осіб рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Порушення фунції печінки:

Концентрації целекоксибу у хворих з легкими порушеннями фунції печінки суттєво не відрізнялися від таких у пацієнтів контрольної групи, підібраних за віком та статтю. У хворих з помірними порушеннями печінкових функцій концентрації целекоксибу в плазмі були приблизно вдвічі вищими, ніж у контрольній групі.

Корекція дози при наявності легкої недостатності клітин печінки непотрібна. У хворих з помірними порушеннями починати лікування Целебрексом слід з мінімальної рекомендованої дози. Клінічний досвід застосування препарату у хворих з важкими порушеннями печінкових функцій відсутній.

Порушення фукції нирок:

У добровольців похилого віку з віковим зниженням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (средня ШКФ>65 мл/хв /1,73 м2) та у хворих стабільною хронічною нирковою недостатністю (ШКФ 35-60 мл/хв /1,73 м2) фармакокінетика целекоксибу була подібною такій у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Суттєвої взаємозалежності між рівнем креатину в сироватці (або кліренсом креатиніну) та кліренсом целекоксибу не виявлено. Наявність важкої ниркової недостатності не повинна впливати на кліренс целекоксибу, тому що основним шляхом його виділення є метаболізм в печінці з утворенням неактивних метаболітів.

Вплив на нирки:

На сьогодні порівняльна роль ЦОГ-1 та ЦОГ-2 у фізіології нирок кінцевому не встановлена. Целебрекс знижує екскрецію ПГЕ2 та 6-кето-ПГЕ1 (метаболіт простацикліну) з сечею, але не впливає на рівень тромбоксану В2 (ТХВ2) в сироватці та екскрецію 11-дегідро-ТХВ2 (метаболіт тромбоксану) з сечею (обидві сполуки є продуктами ЦОГ-1). Спеціальні дослідження показали що Целебрекс не викликає зниження ШКФ у людей похилого віку та хворих на хронічну ниркову недостатність на відміну від неспецифічних інгібіторів ЦОГ, які знижають зазначені показники. У цих дослідженнях у хворих з артритом частота периферичних набряків була подібною до такої при застосуванні неспецифічних інгібіторів ЦОГ (які мають також інгібуючу активність по відношенню до ЦОГ-2). Зазначений ефект був найбільш виражений у пацієнтів, що отримували супутню терапію діуретиками. Однак, при цьому збільшення кількості випадків артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності не спостерігалося, а периферійні набряки були легкі та проходили самостійно.

Доклінічні дані щодо безпечності. У стандартних доклінічних дослідженнях при вивченні хронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності якогось особливого ризику для людини не виявлено.

У щурів спостерігався вплив на зародок (його загибель до і після імплантації), що можна було очікувати при застосуванні інгібітора ЦОГ-2. Зазначені ефекти не супроводжувалися стійким порушенням репродуктивної функції.

Показання для застосування

Симптоматична терапія при остеоартриті та ревматоїдному артриті, гострий біль, первинна дісменорея, як доповнення до звичайної терапії при аденоматозних колоректальних поліпах.

Спосіб застосування та дози

Стандартна рекомендована добова доза становить 200 мг один або два рази на прийом незалежно від прийому їжі. При необхідності препарат може бути призначений по 200 мг двічі на день.

Симптоматична терапія при ревматоїдному артриті: рекомендована добова доза становить 200-400 мг у два прийоми.

Симптоматична терапія при остеоартриті: рекомендована добова доза 200 мг, може призначатись 1 раз на день або по 100 мг 2 рази на день. При необхідності препарат може бути призначений до 400 мг у два прийоми.

Гострий біль: Рекомендована доза на початку 400 мг, якщо необхідно, то додається 200 мг в перший день. Надалі рекомендується доза 200 мг двічі на день.

Лікування первинної дисменореї: Рекомендована доза на початку 400 мг, якщо необхідно, то додається 200 мг в перший день. Надалі рекомендується доза 200 мг двічі на день.

Аденоматозні поліпи: Рекомендована доза 400 мг двічі на день, під час прийому їжі.

Люди похилого віку: корекція доза звичайна не потрібна. Однак у літніх людей з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки: у хворих з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У хворих з помірним порушенням функції печінкових клітин лікування Целебрексом слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції нирок: у хворих з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Клінічний досвід застосування у хворих з важкою нирковою недостатністю відсутній.

Діти: дослідження Целебрексу у пацієнтів молодше 18 років не проводилися.

Побічна дія

У контрольованих клінічних дослідженнях спостерігались наступні побічні ефекти:

Часті (>1% та <10%)

Тіло в цілому: алергічні реакції, грипоподібні симптоми, травми

Серцево-судинні: периферичні набряки

Шлунково-кишкові: біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, стоматологічні порушення

Нервова система: головний біль, запаморочення.

Психіатричні: безсоння.

Респіраторні: фарінгит, ринит, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів.

Шкірні: свербіння, висипи.

Нечасті (0,1-1%)

Гематологічні: анемія, екхімози, тромбоцитопенія

Серцево-судинні: артеріальна гіпертензія, аритмія, почервоніння, тахикардія

Шлунково-кишкові: блювання.

Психіатричні: тривога, сонливість.

Шкіряні: кропив’янка, алопеція

Інші: шум в ушах, затуманення зору.

Рідкісні (< 0,1%)

Серцево-судинні: серцева недостатність

Шлунково-кишкові: виразка шлунку, 12-палої кишки та стравоходу, перфорація кишечника, панкреатит.

Імунна система: ангіонабряк, бульозний висип

Печінка: підвищення печінкових ферментів.

Психіатричні: сплутаність.

Пост маркетингові

Шлунково-кишкові: шлунково-кишкові кровотечі

Імунна система: анафілаксія

Печінка та жовчно видільна система: гепатит

Психіатричні: галюцинації

Урологічні: гостра ниркова недостатність

Шкіра та придатки: ексфоліативні ураження (включаючи мультиформну еритему та синдром Стивенса-Джонсона); васкуліт, реакції фото чутливості.

Протипоказання

Целебрекс протипоказаний для пацієнтів з відомою підвищеною чутливістю до будь-якого компоненту препарату; пацієнтів з відомою підвищеною чутливістю до сульфаніламідів.

Хворі, у яких спостерігалися кропив’янка або алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ, включаючи інші специфічні інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Метаболізм целекоксибу відбувається, головним чином, в печінці під впливом цитохрому Р450 CYP2С9. Якщо відомо, або підозрюється, що у хворого низька активність CYP2С9, то Целебрекс повинно призначати обережно, враховуючи можливість значного підвищення рівня препарату в плазмі внаслідок зниження метаболічного кліренсу.

Взаємодія з варфарином (див розділ Особливості застосування):

Флюконазол та кетоназол. Сумісне призначення флконазола в дозі 200 мг один раз на день призводить до підвищення концентрації целекоксіба в плазмі вдвічі. Таке підвищення спостерігається завдяки інгібіції метаболізму целекоксибу через CYPP450 2C9. У хворих, що отримують інгібітор CYP2С9 флуконазол, лікування Целебрексом слід починати з мінімальної рекомендованої дози. Кетоназол, інгібітор CYP3F4 інгібітор не впливав на метаболізм целекоксиба. Вплив препаратів - індукторів CYP2С9 (рифампіцину, карбамазепину, барбітуратів) на фармакокінетику целекоксибу не вивчався.

Дослідження in vitro свідчать про те, що целекоксиб пригнічує CYP2D6, хоча і не є його субстратом. У дослідженнях in vivo ознак клінічно значущої взаємодії з пароксетином, що є субстратом і інгібітором CYP2D6, не виявлено.

Інгібітори АПФ: Інгібітори простогландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФпри сумісному застосуванні. Однак, клінічні дослідження з Лізіноприлом не показали значної фармакодинамічної взаємодії відносно кров’яного тиску.

Діуретики: Клінічні дослідження довели, що у деяких пацієнтів НПЗС можуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміда або тиазидів шляхом інгібування синтезу простогландинів.

Оральні контрацептиви: Целекоксиб не виявляв значної клінічної взаємодії на фармакокінетику оральних контрацептивів.

Літій: У здорових добровольців, концентрації літію в плазмі підвищувались приблизно на 17% при сумісному застосуванні з целекоксибом. Ретельний моніторинг має бути проведений пацієнтам, які приймають літій при призначенні та відміні целекоксибу. 

Aspirin: Целебрекс можливо приймати в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в малих дозах. Враховуючи відсутність впливу на агрегацію тромбоцитів, Целебрекс не є альтернативою ацетилсаліциловій кислоті в профілактиці серцево-судинних ускладнень.

Інші: Не виявлено клінічної взаємодії целекоксибу та антацидів (алюміній та магній) омепразола, метотрексата, глібенкламіда, фенітоїна та толбутаміда.

Передозування

Клінічний досвід щодо передозування обмежений. У добровольців Целебрекс застосовували в дозах до 1200 мг одноразово та двічі на день повторно без наявності клінічно значущих побічних ефектів. У випадку можливого передозування необхідно виконати комплекс відповідних симптоматичних заходів. Діаліз навряд чи є ефективним шляхом виведення препарату.

Особливості застосування. Гастроінтестинальні ефекти: У хворих із загостренням виразкової хвороби шлунку або 12-палої кишки перед початком лікування Целебрексом слід дочекатися повного рубцювання виразки. Пацієнти з найбільшим ризиком розвитку шлунково-кишкових ефектів: люди похилого віку, які застосовують НПЗЗ, пацієнти страждаючі на серцево-судинні захворювання, пацієнти, які приймають аспірин або ті, у яких є хвороби шлунково-кишкового тракту в анамнезі.

Використання з варфарином: Слід здійснювати моніторінг антикоагуляційної активності у пацієнтів, що отримують варфарин або інші аналогічні препарати, особливо на протязі кількох днів після початку лікування Целебрексом, або при змінах режиму його дозування, тому що застосування Целебрексу у таких хворих підвищує ризик геморагічних ускладнень. У зв’язку із збільшенням протромбінового часу у літніх пацієнтів, що одночасно приймали варфарин та Целебрекс, відмічалися випадки кровотеч.

Затримка рідини та набряки: Як і при застосуванні інших інгібіторів простогландину, у деяких хворих, що отримували Целебрекс, спостерігались затримка рідини та набряки.

У зв’язку з цим Целебрекс слід застосовувати з обережністю у хворих із серцевою недостатністю або іншими станами з потенційним ризиком затримки рідини.

Ефекти на нирку: Треба постійно контролювати показники функції нирок під час прийому целекоксибу. Особливу обережність треба проявляти у дегідратованих пацієнтів. Бажано призначати целекоксиб після регідратацію.

Ефекти на печінку: Пацієнти з серйозними ураженнями печінки не досліджувались. Використання целекоксибу у пацієнтів з серйозними ураженнями печінки не рекомендовано. Целекоксиб треба застосовувати з обережністю у пацієнтів з ураженням печінки середнього ступеню важкості і починати з найменшої рекомендованої дози.

Пацієнтам з симптомами печінкової дисфункції повинен проводитись ретельний контроль.

Анафілактоїдні реакції: У пацієнтів, що раніше приймали Целебрекс без будь-яких ускладнень, можуть спостерігатися анафілактичні реакції, що, загалом, є характерним для всіх НПЗЗ.

Зменшуючи запалення, целекоксиб може зменшити значення деяких симптомів, наприклад, гарячки, в діагностиці інфекцій.

Аденоматозний поліпоз: лікування целекоксибом не зменшує ризик розвитку раку шлунково-кишкового тракту та необхідно