Брінтеллікс

Бринтелликс (Brintellix) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: вортиоксетин;1 покрытая оболочкой таблетка содержит 5 мг или 10 мг вортиоксетину в виде вортиоксетину гидробромида;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (E 171) таблетки 5 мг железа оксид красный (Е172) таблетки 10 мг железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг розовые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «5» - с другой; таблетки 10 мг: желтые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «10» - с другой.

Фармакологическая группа

Антидепрессанты. Код АТХ N06A X26.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия вортиоксетину, как полагают, связан с его мультимодальной активностью, которая является сочетанием двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТ 3 , 5-HT 7 и 5-HT 1D рецепторов, частичным агонистом 5-HT 1B рецепторов, агонистом 5-HT 1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотонина, норадреналина, дофамина, гистамина, ацетилхолина, ГАМК и глутамата. Такая мультимодальная активность, как полагают, обеспечивает антидепрессанты и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортиоксетину. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждой составляющей этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остается неясным, поэтому следует применять внимание при экстраполяции доклинических данных непосредственно на человека.

Установлено, что захват транспортера серотонина различными суточными дозами вортиоксетину составляло примерно 50% - дозой 5 мг, 65% - в дозе 10 мг и более 80% - дозой 20 мг. Вортиоксетин клинически показал антидепрессивным действием при захвате транспортера 5-НТ на 50%.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность вортиоксетину растет с увеличением дозы. Кроме того вортиоксетин в пределах доз 5-20 мг в сутки продемонстрировал эффективность в широком диапазоне депрессивных (по шкале MADRS) и тревожных (по шкале HAM-А) симптомов депрессии.

Профилактика рецидивов

Продолжительность антидепрессивного эффекта была продемонстрирована в исследовании профилактики рецидивов, в котором в два раза выше риск рецидива был определен в группе плацебо, чем в группе вортиоксетину.

Пациенты пожилого возраста

В диапазоне доз вортиоксетину от 5 до 20 мг в сутки эффективность и переносимость у пожилых людей отвечала результатам исследований у взрослого населения.

Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги

Антидепрессантов эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и в депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях, включая исследования у пациентов пожилого возраста, и долгосрочных исследованиях профилактики рецидивов.

Пациенты с неадекватным ответом на лечение СИОЗС / СИЗЗН

В сравнительном исследовании гибких доз у пациентов с депрессией после неадекватного ответа на лечение существующего эпизода СИОЗС / СИЗЗН вортиоксетин в суточной дозе 10-20 мг был статистически значительно эффективнее чем агомелатин в дозе 25-50 мг (по шкале MADRS), клиническое значение было доказано по шкалам CGI-I и SDS.

Когнитивная дисфункция при депрессии

В ходе исследований влияния лекарственного средства на когнитивные процессы оказалось, что эффект вортиоксетину главным образом обусловлен прямым воздействием на когнитивную функцию, чем косвенным влиянием через улучшение симптомов депрессии.

Качество жизни и общее функционирование

Вортиоксетин превосходил плацебо по показателям оценки качества жизни, клинически значительно улучшал общее состояние здоровья (по шкале EQ-5D) и показатели общего функционирования (по шкале SDS - работа, социальное и семейную жизнь) по сравнению с плацебо или активным средством сравнения (агомелатином) . Более того, лучшие эффекты плацебо в отношении качества жизни сохранялись в течение долгосрочного исследования профилактики рецидива.

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортиоксетину оценивались в кратко- и долгосрочных исследованиях для доз 5-20 мг в сутки.

Вортиоксетин НЕ увеличивал частоты бессонница или сонливость по сравнению с плацебо.

В систематическом оценке потенциальных симптомов отмены не было выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6-12 недель), ни после долгосрочного (24-64 недели) периода лечения.

В ходе клинических исследований вортиоксетину частота сообщений о нежелательных сексуальных реакции была низкой и подобной плацебо, показатели частоты сексуальной дисфункции, связанной с терапией, и общие оценки по шкале ASEX не имели клинически значимых различий с плацебо в отношении симптомов сексуальной дисфункции при применении рекомендуемой дозы вортиоксетину, но высокие дозы были связаны с численным ростом случаев дисфункции.

В ходе клинических исследований подобно плацебо вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.

Вортиоксетин не питал каких-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc среди здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к увеличению QTc интервала не наблюдали.

возраст

Клинические исследования среди пациентов детского возраста не проводились, следовательно, безопасность и эффективность препарата Бринтелликс для пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Фармакокинетика. Абсорбция Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь и пик концентрации в плазме крови достигается в течение 7-11 часов. После многократного приема 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение C max 9-33 нг / мл. Биодоступность составляет 75%. Влияние приема пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение Средний объем распределения (V ss ) составляет 2600 л, что указывает на объемный внесосудистое распределение. Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98-99%) и связки, как представляется, не зависит от концентрации вортиоксетину в плазме.

Метаболизм Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом путем окисления и последующей конъюгации глюкуроновой кислотой.

In vitro изоферменты цитохрома P450 CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6 участвуют в метаболизме вортиоксетину. Ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетину in vitro на изоферменты CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5 не наблюдалось. Вортиоксетин является слабым P-gp субстратом и ингибитором.

Основной метаболит вортиоксетину фармакологически неактивным.

Выведение Период полувыведения - 66 часов. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетину выводится с мочой и около 1/3 - с калом. Только незначительное количество вортиоксетину выводится с калом. Стойкая концентрация в плазме крови достигается через 2 недели.

Линейность / нелинейность Фармакокинетика линейная и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5-60 мг в сутки). Согласно периода полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC 0-24 после нескольких приемов доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n = 20) влияние вортиоксетину увеличивался на 27% (C max и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤ 45 лет) после нескольких приемов 10 мг в сутки. Коррекция дозы не требуется.

почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг вортиоксетину почечная недостаточность (по формуле Кокрофта-Голта, легкая, средняя или тяжелая, n = 8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30%) по сравнению с таковой у контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетину была потеряна во время процесса диализа (AUC и C max на 13% и 27% ниже; n = 8) после однократного приема 10 мг вортиоксетину. Коррекция дозы не требуется.

печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг вортиоксетину влияния легкой или умеренной печеночной недостаточности (Child-Pugh, критерии А и В; n = 8 в каждой группе) на фармакокинетику вортиоксетину не наблюдалось (изменения AUC составляли менее 10%). Коррекция дозы не требуется. Вортиоксетин не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и следует проявлять осторожность при назначении этим пациентам.

Слабые метаболизаторы CYP2D6

В слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетину в плазме крови была примерно в два раза выше, чем в экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных CYP3A4 / 2C9 ингибиторов влияние потенциально может быть выше. Коррекция дозы может потребоваться, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Показания

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой составляющей препарата.

Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО (МАО) или селективными ингибиторами МАО-А.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вортиоксетин метаболизируется в печени главным образом путем окисления и последующей конъюгации глюкуроновой кислотой. In vitro в метаболизме вортиоксетину участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6.

Влияние других лекарственных средств на действие вортиоксетину

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

В связи с риском серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение вортиоксетином не следует начинать раньше по крайней мере через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Прием вортиоксетину следует прекратить по крайней мере за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Оборотный селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Комбинация вортиоксетину с оборотным селективным ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказана. Тщательный мониторинг серотонинового синдрома при одновременном применении необходимо.

Оборотный неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Комбинация вортиоксетину со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказана. Тщательный мониторинг серотонинового синдрома при одновременном применении необходимо.

Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин)

Несмотря на более низкий (чем с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск серотонинового синдрома, сочетание вортиоксетину с необратимыми ингибиторами МАО-В, такими как селегилин или разагилин, нужно осуществлять с осторожностью. Тщательный мониторинг серотонинового синдрома при одновременном применении необходимо.

Серотонинергические лекарственные средства

Одновременное назначение с серотонинергичными лекарственными средствами (например с трамадолом, суматриптан и другие триптанами) может привести к серотонинового синдрома. Зверобой Одновременное применение антидепрессантов серотонинергической действия и растительных средств, содержащих зверобой продырявленный, может привести к повышению частоты побочных реакций, включая серотониновый синдром.

Лекарственные средства, снижающие судорожный порог

Антидепрессанты серотонинергической действия могут снизить порог судорожной готовности. Рекомендуется осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных снизить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (ТЦА, СИОЗС, СИЗЗН), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофенонов), мефлохин, бупропион и трамадол).

ECT (электросудорожная терапия)

Клинического опыта одновременного применения вортиоксетину с ЭСТ нет, поэтому осторожность целесообразна.

Ингибиторы цитохрома Р450

При введении вместе с 150 мг бупропион (сильный ингибитор CYP2D6) дважды в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев влияние вортиоксетину увеличился в 2,3 раза для AUC. Совместное введение чаще приводило к увеличению частоты побочных эффектов при добавлении бупропиона к вортиоксетину, чем при добавлении вортиоксетину к бупропион. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP2D6 (например бупропион, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение низких доз вортиоксетину.

При совместном назначении вортиоксетину после 6 дней применения кетоконазола 400 мг в сутки (ингибитор CYP3A4 / 5 и Р-гликопротеина) или флуконазола 200 мг в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5) у здоровых добровольцев наблюдалось соответственно 1,3 и 1 5-кратное увеличение AUC вортиоксетину. Коррекция дозы не требуется.

Влияние однократного приема 40 мг омепразола (ингибитор CYP2C19) на фармакокинетику длительного применения вортиоксетину у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Комбинация мощных ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9 у пациентов с низким метаболизмом CYP2D6 не исследовались, однако, вероятно, следует ожидать усиленного воздействия вортиоксетину на таких пациентов.

Индукторы цитохрома Р450

При однократном введении 20 мг вортиоксетину совместно после 10 дней приема рифампицина 600 мг в сутки (индуктор CYP изоферментов) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC вортиоксетину на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортиоксетином добавляется индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Ацетилсалициловая кислота

Влияние повторного приема ацетилсалициловой кислоты 150 мг в сутки на фармакокинетику вортиоксетину у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Влияние вортиоксетину на действие других лекарственных средств

Антикоагулянты и антиагреганты

Существенных эффектов влияния на показатели международного нормализованного соотношения, протромбина или R- / S-варфарина плазмы по сравнению с плацебо при совместном введении вортиоксетину с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Кроме того, существенного ингибирующего влияния по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при совместном введении аспирина в дозе 150 мг в сутки после приема вортиоксетину у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако, как и при применении других серотонинергических средств, следует проявлять осторожность при применении вортиоксетину в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения из фармакодинамические взаимодействия.

Алкоголь Воздействия на фармакокинетику вортиоксетину или этанола, а также существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетину в дозах 20 мг или 40 мг с одновременным однократным введением этанола 0,6 г / кг у здоровых добровольцев не выявлено. Однако, как другие средства, действующие на ЦНС, применять вортиоксетин в сочетании с алкоголем не рекомендуется.

Субстраты цитохрома P450

In vitro вортиоксетин не показал потенциала угнетение или индукции изоферментов цитохрома P450. Тормозящего действия вортиоксетину на изоферменты цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4 / 5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцах обнаружено.

Значительное нарушение когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетину одновременно с 10 мг диазепама не выявлено.

Существенного влияния на уровни половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортиоксетину с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг) не выявлено.

Литий, триптофан

Клинически значимого эффекта влияния стабильных концентраций лития после одновременного применения с вортиоксетином у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако были сообщения об усилении эффектов при применении антидепрессантов серотонинергической действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортиоксетину с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью.

Особенности применения

Применение в педиатрической популяции пациентов

Бринтелликс не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлено. В ходе клинических исследований у детей, которым применяли другие антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдали чаще, чем у пациентов, которым применяли плацебо.

Суицид / суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с самоубийством). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, следует тщательно контролировать состояние пациентов пока происходит улучшение. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с анамнезом событий, связанных с самоубийством, или с имеющимися значительными признаками суицидальных мыслей до начала лечения, как известно, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Строгий надзор за пациентами и, в частности, за лицами с высоким риском должен сопровождать лечение, особенно в начале терапии и после изменения дозы. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости мониторинга любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться к врачу немедленно, если имеются эти симптомы.

Судороги судороги является потенциальным риском при применении антидепрессантов. Поэтому лечение вортиоксетином следует начинать с осторожностью у пациентов, имеющих судороги в анамнезе, или у пациентов с нестабильной эпилепсией. Лечение любого пациента следует прекратить, если развиваются приступы или увеличивается их частота.

Серотониновый синдром или нейролептический злокачественный синдром

Серотониновый синдром (СС) или нейролептический злокачественный синдром (НЗС), потенциально опасные для жизни состояния, могут развиться во время лечения Бринтелликс. Риск развития СС и НЗС увеличивается при одновременном применении серотонинергических средств (в т.ч. триптанов), средств, влияющих на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторов МАО), антипсихотиков и других антагонистов допамина. Следует внимательно контролировать проявления симптомов СС или НЗС.

Симптомы СС включают изменения ментального состояния (например, возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например