Рефекс порошок для инфузий 4 г/0,5 г флакон №1

Рефекс (Refex) инструкция по применению

Состав

Действующие вещества: пиперациллин, тазобактам.

• 1 флакон препарата (2 г/0,25 г) содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллину 2 г и тазобактаму натрия эквивалентно тазобактаму 0,25 г 
• 1 флакон препарата (4 г/0,5 г) содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперацилу эквивалентно тазобактаму 0,5 г.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства

Белый или почти белый порошок может быть с комками.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного применения. Пиперациллин и ингибиторы бета-лактамаз.

Код ATX J01C R05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Пиперациллин, полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, проявляет бактерицидную активность путем ингибирования синтеза клеточной стенки и перегородки бактерий.

Тазобактам, бета-лактам, структурно родственный пенициллинам, являются ингибитором многих бета-лактамаз, обычно вызывающих резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, но не ингибирует AmpC ферменты или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет спектр действия пиперациллина, покрывая большинство штаммов микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы и устойчивых только к пиперациллину.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Время, в течение которого концентрация препарата в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (T>MIK), считается основным фармакодинамическим фактором, определяющим эффективность пиперациллина.

Механизм резистентности

Два основных механизма резистентности бактерий к пиперациллину/тазобактаму:

• Инактивация пиперациллина бета-лактамазами, не ингибируемыми тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиты от бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) молекулярных классов А и D.
• Изменение пенициллин-связывающих белков (ПЗБ), что приводит к уменьшению аффинности пиперациллина к молекулярной мишени в бактериях.

Кроме того, изменения в проницаемости мембран бактерий, а также экспрессия эфлюксных насосов, способных выводить множественные лекарственные вещества, могут вызывать или способствовать развитию резистентности бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Предельные значения при определении чувствительности

Предельные значения для минимальной ингибирующей концентрации пиперациллина/тазобактама определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST, 2020-01-01, v10.0). С целью определения бактериальной чувствительности концентрация тазобактама зафиксирована на уровне 4 мг/л.
Патоген	Предельные значения чувствительности по видам (чувствительный (S) ≤ / резистентный (R) >), мг/л пиперациллина
Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	˂ 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Streptococcus groups А, B, C, D	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans группа streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Грамположительные анаэробные бактерии (за исключением Clostridioides difficile)	8/16
Грамнегативные анаэробные бактерии	8/16
Предельные значения чувствительности, не связанные с видами (ФК/ФД)	4/16
1 Для некоторых агентов EUCAST ввел предельные значения для классификации организмов дикого типа (организмы без фенотипно обнаруженных приобретенных механизмов резистентности к агенту) как «Восприимчивый, повышенная экспозиция (I)» вместо «Восприимчивый стандартный режим дозирования (S)». Восприимчивые предельные значения для этих комбинаций организм-агент указаны как произвольные, «за пределами масштаба» предельные значения S ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков продуцируют пенициллиназу, некоторые являются резистентными к метициллину. Любой механизм может вызвать резистентность к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительны ко всем пенициллинам. Стафилококки, резистентные к бензилпенициллину, но чувствительны к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинов (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллина. Следует соблюдать осторожность при применении пероральных агентов для достижения достаточного влияния на место локализации возбудителей инфекции. Стафилококки, стойкие к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Восприимчивый к ампициллину S. saprophyticus mecA-отрицательный и чувствительный к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без или с ингибитором бета-лактамазы). 3 Восприимчивость к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с или без ингибитором бета-лактамазы) можно определить на основе ампициллина. Резистентность к ампициллину часто встречается у E. faecalis (подтвердить с помощью MIC), но часто встречается у E. faecium. 4 Восприимчивость Streptococcus groups А, B, C, G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus group B. Streptococcus groups А, B, C, G не продуцируют. Добавление ингибитора бета-лактамаз не придает клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности следует использовать диск оксациллина 1 мкг в качестве скринингового теста к бета-лактамным антибиотикам или определение чувствительности к бензилпенициллину методом MIC. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования роста с оксациллином ≥ 20 мм или MIC бензилпенициллина ≤ 0,06 мг/л), можно сообщить, что все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические граничные значения, включая те из «Примечание», чувствительны без дальнейшего тестирования, за исключением цефаклора, о котором сообщается, как «чувствительное, повышенное влияние» (I). Streptococcus pneumoniae не производит бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не придает клинической пользы. Чувствительность определяется на основе ампициллина (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить на основе бензилпенициллина или ампициллина. Для изолятов, резистентных к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить исходя из чувствительности к бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность можно определить на основе чувствительности к ампициллину. 7 Чувствительность можно определить на основе чувствительности к амоксициллин-клавулановой кислоте.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от местности и времени выделенных видов, поэтому необходима локальная информация о бактериальной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение резистентности ставит под вопрос целесообразность использования лекарственного средства при некоторых инфекциях, обратить внимание на официальные инструкции по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Классификация соответствующих видов по чувствительности к пиперациллину/тазобактаму.
В общем чувствительные виды	ВИДЫ, ДЛЯ КОТОРЫХ ПРИОБРЕТЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МОЖЕТ БЫТЬ ПРОБЛЕМОЙ	НАЧАЛЬНО РЕЗИСТЕНТНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ
Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные изоляты) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные изоляты) Staphylococcus species, коагулазо-отрицательные (лишь метициллин-чувствительные изоляты) Streptococcus agalactiae (group B streptococci)* Streptococcus pyogenes (group A streptococci)* Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Анаэробные грамположительные микроорганизмы Clostridium species Eubacterium species Анаэробные грамположительные коки** Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы Bacteroides fragilis group Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species	Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae* Streptococcus viridans group* Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia species Pseudomonas aeruginosa Serratia species	Аэробные грамположительные микроорганизмы Corynebacterium jeikeium Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Другие микроорганизмы Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
* Стрептококки не продуцируют β-лактамаза; резистентность этих организмов обусловлена изменениями пенициллин-связывающих белков (ПЗБ), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. Не сообщалось о резистентности S. pyogenes к пенициллину. ** Включая Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus и Peptostreptococcus spp.

Merino исследование (инфекции кровотока, вызванные продуцентами БЛРС)

В проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании с параллельными группами, не имеющей меньшей эффективности, окончательные результаты (т.е. на основе подтвержденной чувствительности in vitro) лечения пиперациллином/тазобактамом по сравнению с меропенемом не привели к не менее 30-дневной смертности у взрослых пациентов с цефтриаксона инфекциями кровотока E. coli или K. pneumoniae.

В общей сложности 23 из 187 пациентов (12,3%), которые были рандомизированы на прием пиперациллина/тазобактама, умерли через 30 дней по сравнению с 7 из 191 пациента (3,7%), которые были рандомизированы на прием меропенема (разница рисков 8,6 % [1-сторонний 97,5 % ДИ − ∞ до 14,5 %];P = 0,90 для не меньшей эффективности). Разница не соответствовала пределу для не меньшей эффективности в 5%.

Эффекты были последовательными в анализе протокольной популяции: 18 из 170 пациентов (10,6%) достигли первоначального результата в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 7 из 186 (3,8%) в группе меропенема (разница рисков 6,8% [односторонний 97 ,5 % ДИ − ∞ до 12,8 %];Р = 0,76 для не меньшей эффективности).

Клинический и микробиологический эффекты (вторичные результаты) на 4-й день наблюдались у 121 из 177 пациентов (68,4%) в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6%), которые были рандомизированы на прием меропенема (разница рисков 6,2% [95% ДИ – от 15,5 до 3,1%];P = 0,19). Для вторичных результатов статистические тесты были 2-сторонними, при этом P<0,05 считался статистически значимым.

В данном исследовании был выявлен дисбаланс в показателях смертности между исследуемыми группами. Предполагалось, что смерть в группе пиперациллина/тазобактама связана с основными заболеваниями, а не сопутствующей инфекцией.

Фармакокинетика

Абсорбция

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после введения путем в/в инфузии в дозах 4 г/0,5 г продолжительностью более 30 минут составляют 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение

Как пиперациллин, так и тазобактам приблизительно на 30% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия другого компонента препарата. Связывание с белками метаболита тазобактама незначительно.

Пиперациллин/тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в слизистой кишечника, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 до 100% по сравнению с плазменной. Как и при применении других препаратов группы пенициллинов, распределение пиперациллина и тазобактама в цереброспинальной жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация

Пиперациллин метаболизируется к дезетиловому метаболиту, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется в микробиологически неактивный единственный метаболит.

Вывод

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками гломерулярной фильтрацией и тубулярной секрецией.

Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде, 68% введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде, а остаток – в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезетилпиперациллин также секретируются в желчь.

После введения однократной или многократной дозы пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы крови составлял от 0,7 до 1,2 часа. Дозировка и длительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса.

Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые популяции пациентов

Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25 и 18% соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Путем гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5% тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводится примерно 6% и 21% дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, в том числе до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики у пациентов от 9 месяцев до 12 лет приблизительный показатель клиренса сравнивали с таким же показателем у взрослых. Средний показатель для данной возрастной группы (среднеквадратическое отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Приблизительный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80% этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднеквадратическое отклонение) составлял 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста был дольше 32% и 55% соответственно по сравнению с младшими пациентами. Эта разница, вероятно, вызвана возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Роса

Не наблюдалось различий в фармакокинетике пиперациллина и тазобактама у азиатских (n=9) и европейских (n=9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4 г/0,5 г.

Показания

Рефекс показан для лечения инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, сочетающейся или связанной с любой из указанных выше инфекций.

Рефекс можно применять для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, вероятно, вызванной бактериальной инфекцией.

Примечание: Лечение бактериемии, вызванной бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), производящими E. coli и K. pneumoniae (нечувствительные к цефтриаксону), взрослым пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети от 2 до 12 лет:

• осложненные внутрибрюшные инфекции.

Рефекс можно применять для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, вероятно, вызванной бактериальной инфекцией.

Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания Рефекса

Гиперчувствительность к действующим веществам, любым пенициллинам или любому из компонентов препарата.

Острые тяжелые аллергические реакции на другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Недеполяризующие миорелаксанты

Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая подобный механизм действия, ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризационным миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперациллина.

Антикоагулянты

При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, влияющими на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат

Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, следует контролировать его уровень в сыворотке крови для предупреждения токсического эффекта.

Пробенецид

Как и в случае с другими препаратами группы пенициллина, одновременное применение пробенецида и пиперациллина/тазобактама приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию действующих веществ в плазме крови.

Аминогликозиды

Пиперациллин отдельно или с тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной почечной функцией или с нарушением почечной функции от легкой до средней степени. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита M1 также существенно не изменялась при введении тобрамицина.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином.

Информацию о совместном применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. разделы «Несовместимость» и «Способ применения и дозы».

Ванкомицин

Исследования выявили повышенную частоту острого поражения почек у пациентов, одновременно получавших пиперациллин/тазобактам и ванкомицин по сравнению с применением одного ванкомицина (см. раздел «Особенности применения»). В некоторых из этих исследований сообщалось, что взаимодействие зависит от дозы ванкомицина.

Фармакокинетические взаимодействия между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не были отмечены.

Воздействие на лабораторные анализы

Как и при применении других препаратов группы пенициллина, результатом применения Рефекса может стать ложноположительная реакция на присутствие глюкозы в моче (при определении неферментативным методом). Поэтому во время терапии Рефексом рекомендуется ферментативный метод измерения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. Применение лекарственного средства не влияет на результаты определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок.

Результаты прямой пробы Кумбса могут быть положительными.

Сообщалось о ложноположительных результатах теста ИФА (иммуноферментный анализ) Platelia Aspergillus Био-Рад Лабораториз у пациентов, которым применяли Рефекс. Также сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в тесте Platelia Aspergillus ИФА Био-Рад Лабораториз.

Положительные результаты вышеприведенных анализов у пациентов, получающих Рефекс, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Особенности применения препарата

Выбирая данное лекарственное средство для лечения конкретного пациента, следует учитывать целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектрадия на основе таких факторов как тяжесть инфекции и распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам.

Перед началом терапии Рефексом следует тщательно собрать анамнез относительно реакции гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным средствам (например цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам), а также другим аллергенам. Сообщалось о серьезных и иногда летальных исходах реакций гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, в том числе пиперациллином/тазобактамом. Эти реакции с большей вероятностью развиваются у лиц с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Серьезные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика и могут потребовать введения адреналина и других неотложных мероприятий.

Рефекс может вызвать тяжелые побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении у пациента сыпи на коже следует тщательно отслеживать его состояние и прекратить применение Рефекса в случае прогрессирования кожных поражений.

Сообщалось о случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, чаще после лечения, которое длилось более 10 дней. ГЛГ – жизненно опасный синдром, основой которого является патологическая активация иммунной системы, характеризующаяся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоза). Пациенты, у которых развиваются ранние проявления патологической активации иммунной системы, следует немедленно обследовать. Если установлен диагноз ГЛГ, лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить.

Антибиотик-ассоциированный псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой стойкой диареей, которая может быть опасна для жизни. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать во время или после антибактериального лечения. В таких случаях применение Рефекса следует прекратить.

Терапия Рефексом может привести к появлению резистентных микроорганизмов, которые могут вызвать развитие суперинфекции.

У некоторых пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: свертываемостью крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени, и чаще наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. При выявлении симптомов кровотечения, введение антибиотиков следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Могут развиться лейкопения и нейтропения, особенно во время пролонгированной терапии; поэтому следует проводить периодический мониторинг показателей крови.

Как и при лечении другими препаратами из группы пенициллинов, при приеме больших доз, особенно пациентами с нарушенной функцией почек, могут развиться неврологические осложнения в виде судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Рефекс 2г/0,25г

Лекарственное средство содержит 108 мг (4,7 ммоль) натрия на флаконе.

Рефекс 4г/0,5г

Лекарственное средство содержит 216 мг (9,4 ммоль) натрия на флаконе.

Это следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

У пациентов с низким уровнем калия в организме или у одновременно принимающих калийпонижающие препараты может развиться гипокалиемия; таким пациентам рекомендуется периодически контролировать электролитный баланс.

Нарушение функции почек

Учитывая потенциальную нефротоксичность (см. раздел Побочные реакции), пиперациллин/тазобактам следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек и гемодиализным пациентам. Внутривенные дозы и интервалы введения следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (см. «Способ применения и дозы»).

При дополнительном анализе с использованием данных, собранных в масштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения общеупотребительных антибиотиков пациентам в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама связывали с более низкой частотой возникновения обратимого улучшения. с другими антибиотиками. По результатам дополнительного анализа было установлено, что пиперациллин/тазобактам является причиной задержки нормализации функции почек у таких пациентов.

Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого поражения почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные о применении Рефекса беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали токсичность, но не было доказательств тератогенности при дозах, токсичных для матери.

Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Пиперациллин/тазобактам можно применять в период беременности только при наличии четких медицинских показаний, а именно: только когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для беременной женщины и плода.

Период кормления грудью

Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко; концентрация тазобактама в грудном молоке не исследовалась. Поэтому лекарственное средство может применяться в период кормления грудью только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность

Исследование фертильности у крыс не показало влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы Рефекс

Доза и частота рефекса зависят от течения и локализации инфекции, а также возможных возбудителей.

Взрослые и дети от 12 лет

Инфекции

Обычная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 8 часов.

При нозокомиальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендованная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 ч. Такой режим также можно применять для лечения пациентов с другими указанными инфекциями, особенно в тяжелых формах.

В таблице 1 указана рекомендуемая частота введения для взрослых пациентов и детей.

Таблица 1

Частота ввода	Рефекс 4 г/0,5 г
каждые 6 часов	Тяжелая пневмония
	Нейтропения у взрослых (сопровождающаяся лихорадкой), предположительно связанная с бактериальной инфекцией
каждые 8 часов	Осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит)
	Осложненные внутрибрюшные инфекции
	Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекции диабетической стопы)

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента по признакам медикаментозной токсичности; доза и частота приема лекарственного средства должны быть скорректированы соответствующим образом).

Таблица 2

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рефекс (рекомендуемая доза)
˃ 40	Коррекция дозы не требуется
20–40	Максимальная доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов
< 20	Максимальная доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, необходимо вводить дополнительную дозу 2 г пиперациллина/0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа, поскольку гемодиализ выводит 30-50% пиперациллина за 4 часа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или уровнем клиренса креатинина выше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети от 2 до 12 лет

Инфекции

В следующей таблице приведена частота приема и рекомендованные дозы на 1 кг массы тела для детей от 2 до 12 лет по показаниям или клиническим состояниям.

Таблица 3

Доза на 1 кг массы тела и частота приема	Показания/клиническое состояние
80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на 1 кг массы тела каждые 6 часов	Нейтропения с лихорадкой у детей, развитие которой предположительно связано с бактериальными инфекциями*
100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на 1 кг массы тела каждые 8 часов	Осложненные внутрибрюшные инфекции*

* Не превышать максимальную дозу 4 г/0,5 г с продолжительностью инфузии 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента по признакам медикаментозной токсичности; доза и частота приема лекарственного средства должны быть скорректированы соответствующим образом):

Таблица 4

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рефекс (рекомендуемая доза)
> 50	Коррекция дозы не требуется
≤ 50	70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама/кг каждые 8 часов

Для детей, находящихся на гемодиализе, необходимо вводить дополнительную дозу 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама/кг после каждого сеанса диализа.

Дети до 2 лет

Безопасность и эффективность Рефекса детям в возрасте 0–2 лет не установлены.

Продолжительность лечения

Обычная продолжительность лечения для большинства показаний составляет 5–14 дней. Однако продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции, возбудителя и клинического и бактериологического прогресса пациента.

Способ ввода

Рефекс 4 г/0,5 г вводить путем в/в инфузии (в течение более 30 минут).

Инструкция по приготовлению раствора

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо производить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Внутривенное применение

Содержимое флакона необходимо разбавить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. Во время постоянного встряхивания восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.

Таблица 5

Содержимое флакона	Объем растворителя*, что следует добавить во флакон
2 г/0,25 г (2 г пиперациллина и 0,25 г тазобактама)	10 мл
4 г/0,5 г (4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама)	20 мл

* Совместимые растворители для восстановления:

• 0,9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инъекций;
• стерильная вода для инъекций(1);
• 5% раствор глюкозы.

(1) Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одну дозировку 50 мл.

Восстановленные растворы должны быть извлечены из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама.

Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до требуемого объема (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей:

• 0,9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инъекций;
• 5% раствор глюкозы;
• декстран 6% в 0,9% (9 мг/мл) хлорида натрия;
• раствор Рингера лактата;
• раствор Хартмана;
• Рингера-ацетат;
• Рингера ацетат/молат.

Одновременное применение с аминогликозидами

Из-за инактивации in vitro аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками, Рефекс и аминогликозиды рекомендуются для отдельного введения. Если показана сопутствующая терапия с аминогликозидами, Рефекс и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно.

Для ввода необходимо использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера соблюдать следующие требования.

Таблица 6

Аминогликозид	Доза Рефекса	Объем растворителя (мл)	Диапазон концентрации аминогликозида* (мг/мл)	Совместимые растворители
Амикацин	2 г/0,25 г 4 г/0,5 г	50, 100, 150	1,75-7,5	0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы
Гентамицин	2 г/0,25 г 4 г/0,5 г	50, 100, 150	0,7–3,32	0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы

* Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

Совместимость Рефекса с другими аминогликозидами не установлена. Лишь концентрации и растворители для амикацина и гентамицина с дозой Рефекса, приведенные в таблице выше, были установлены как совместимые для совместного применения с помощью Y-образного катетера. Одновременное введение через Y-образный катетер любым другим способом, чем указанный выше, может привести к инактивации аминогликозида Рефексом.

См. раздел См. раздел «Несовместимость» по несовместимости.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Дети

Лекарственное средство применять детям от 2 лет.

Передозировка

Симптомы

В постмаркетинговый период сообщалось о передозировке пиперациллина/тазобактама. Большинство таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендуемых доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Лечение поддерживающее и симптоматическое в зависимости от состояния пациента.

Чрезмерную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции Рефекса

Чаще сообщалось о такой побочной реакции как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов).

Среди наиболее серьезных побочных реакций есть псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались у от 1 до 10 пациентов с 10000. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не может быть оценена на основе имеющихся в настоящее время.

В таблице ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов в предпочтительно применимых терминах MedDRA.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены по частоте их возникновения в порядке снижения тяжести.

Система органов	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 к < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 к < 1/100)	Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)	Частота неизвестна (не может быть установлена из имеющихся данных)
Инфекции и инвазии		кандидозна инфекция*		псевдомембранозный колит
Со стороны системы крови и лимфа ческой системы		тромбоцитопения, анемия*	лейкопения	агранулоцы тоз	панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*
Со стороны иммунной системы					анафилактоид ный шок*, анафилактический ный шок*, анафилактоид на реакция*, анафилактическая реакция*, гиперчувствительность сть*
Со стороны метаболизма и питания не			гипокалиемия
Со стороны психики		бессонница
Со стороны нервной системы		головная боль	судороги*
Со стороны сосудов			гипотензия, флебит, тромбофле бит, приливы
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.				носовое кровотечение	эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия		стоматит
Гепатобили пахотные нарушения					гепатит*, желтуха
Со стороны кожи и подкож. ной клетчатки		сыпь, зуд	мультиформная эритема*, крапивница, макуло-папулезная сыпь*	токсический эпидермаль ный некролиз*	синдром Стивенса – Джонсона*, эксфолиатив ный дерматит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)*, острый генерализовый ный экзантема тозный пустулез (AGEP)*, буллезный дерматит, пурпура
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани			артралгия, миалгия
Со стороны почек и мочи дельной системы					почечная недостаточность, тубулоинтер стициальный нефрит*
Общие расстройства и реакции в месте введения		горячка, местные реакции	озноб
Лабораторные исследование		повышение уровней аланинамино трансферазы, аспартат аминотранс феразы, снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбоплас тинового времени	снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени		удлинение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамил трансферазы

* Побочные реакции, определенные в постмаркетинговый период.

Описание отдельных побочных реакций

Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.

Эффекты бета-лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики, включая пиперациллин/тазобактам, могут привести к проявлениям энцефалопатии и судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре выше 25 °С.

Срок хранения свежеприготовленного раствора составляет 24 часа при хранении при температуре не выше 25 С и 48 часов при хранении в холодильнике (при температуре от 2 до 8 С).

Несовместимость

Нельзя смешивать лекарственное средство Рефекс с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионном флаконе, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Если Рефекс необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, аминогликозидами), лекарственные средства следует вводить отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида.

Рефекс не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена.

Из-за наличия химической нестабильности Рефекс не следует применять в растворах, содержащих только бикарбонат натрия.

Рефекс не следует добавлять в препараты крови или гидролизат альбумина.

Упаковка

Порошок в флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.