Тазамакс 4 г/500 мг порошок для раствора для инфузий №10

Тазамакс (Tazamax) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: пиперациллин натрия, тазобактам натрия;

1 флакон содержит

• пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллину 4 г
• тазобактама натрия эквивалентно тазобактаму 500 мг.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного использования. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины. Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами β-лактамаз.

Код ATH J01C R05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Пиперациллин – полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, который проявляет активность против грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий и ингибирует активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перепонки и синтеза клеточной стенки. Тазобактам, бета-лактам, структурно родственный пенициллинам, являются ингибитором многих бета-лактамаз, обычно вызывающих резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам усиливает и расширяет антимикробный спектр пиперациллина, включая бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, обычно нечувствительные к нему и другим бета-лактамным антибиотикам.

Фармакокинетические/фармакодинамические соотношения.

Время выше минимальной ингибирующей концентрации (T> МИК) считается основным фармакодинамическим фактором, определяющим эффективность пиперациллина.

Механизм резистентности.

Два основных механизма устойчивости к пиперациллину/тазобактаму:

Инактивация компонента пиперациллина теми бета-лактамазами, которые не угнетаются тазобактамом: бета-лактамазами молекулярного класса B, C и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту от бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL) из молекулярной группы ферментов классов А и D.

Изменение белков, связывающих пенициллин (PBP), приводит к снижению родства пиперациллина с молекулярной мишенью в бактериях.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия эфлюксных насосов многих препаратов могут вызвать или способствовать резистентности бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) пиперациллина/тазобактама, определенные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, действительна с 01.01.2020). Для определения чувствительности концентрацию тазобактама фиксируют на уровне 4 мг/л.
Патогенные микроорганизмы	Предельные значения, связанные с видами (чувствительный (S) ≤ / резистентный (R) > ), в мг/л пиперациллина
Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus виды	-2
Enterococcus виды	-3
Streptococcus группы A, B, C и G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans group streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Анаэробные грамположительные бактерии (за исключением Clostridioides difficile)	8/16
Анаэробные грамотрицательные бактерии	8/16
Предельные значения, не связанные с видами (по данным фармакокинетики/фармакодинамики)	4/16
1 Для нескольких агентов EUCAST ввел контрольные точки, классифицирующие организмы дикого типа (организмы без фенотипно обнаруженных приобретенных механизмов резистентности к агенту) как «чувствительное, повышенное воздействие (I)» вместо «чувствительный, стандартный режим дозирования (S)». Предельные значения чувствительности для этих комбинаций "организм - агент" указаны как произвольные, "за пределы масштаба" предельные значения S ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой механизм делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительны ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительны к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинов (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллина. Если препарат вводится перорально, следует соблюдать осторожность, чтобы добиться достаточного влияния на место инфекции. Стафилококки, протестированные на стойкость к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Восприимчивы к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-отрицательными и чувствительными к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без) можно определить на основе ампициллина. Резистентность к ампициллину встречается нечасто у E. faecalis (подтвердили с помощью МИК), но часто встречается в E. faecium/i>. 4 Чувствительность Streptococcus групп A, B, C и G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus группы B Streptococcus групп A, B, C и G не продуцируют бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не придает клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать диск оксациллина 1 мкг или определение чувствительности к бензилпенициллину методом МИК. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования оксациллина ≥ 20 мм или МИК бензилпенициллина ≤ 0,06 мг/л), можно сообщить, что все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические контрольные точки, чувствительны без дополнительного тестирования, за исключением цефаклора следует обозначить как «чувствительное, повышенное воздействие (I)». Streptococcus pneumoniae не производит бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не придает клинической пользы. Чувствительность определяется по ампициллину (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить по бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. 7 Чувствительность можно определить по амоксициллину/клавулановой кислоте.

Распространенность полученной резистентности отдельных видов может изменяться со временем и в зависимости от местности, поэтому желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что целесообразность применения лекарственного средства, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнение.

Классификация видов по чувствительности к пиперациллину/тазобактаму.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные бактерии

Enterococcus faecalis (только чувствительны к ампициллину или пенициллину изолята)

Листерия моноцитогенная

Золотистый стафилококк (только чувствительны к метициллину изоляты)

стафилококк виды, коагулазонегативные (только чувствительны к метициллину изоляты)

Стрептококк агалактиае (Стрептококки группа B)† Стрептококк пиогенный (Стрептококки группа А)†

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Цитробактер козери

Гемофильная инфекция

Моракселла катаралис

Протей замечательный

Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Клостридия видеть

Эубактерия видеть

Анаэробные грамположительные кок膆

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Бактероид ломкий группы

Фузобактерия виды

Порфиромонада виды

Превотелла виды

ВИДЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ ПРИОБРЕТАТЬ РЕЗИСТЕНТОСТИ

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Энтерококк фаэциум

Пневмококк†

Группа Streptococcus viridans†

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Ацинетобактер Бауманни

Цитробактер Фреундии

Энтеробактер виды

кишечная палочка

Клебсиелла пневмонии

Морганелла моргании

Протей обыкновенный

Провиденс подсп.

синегнойная палочка

Серратия виды

НАЧАЛЬНО РЕЗИСТЕНТНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Коринебактерия jeikeium

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Буркхолдерия цепасия Легионелла виды Охробактрум антропи

Стенотрофомонас мальтофилия

Другие микроорганизмы

Хламидофила пневмонии

Микоплазма пневмонии

† Стрептококки не являются бактериями, продуцирующими β-лактамазу; резистентность этих организмов обусловлена изменениями в белках, связывающих пенициллин (PBP), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. О резистентности S. pyogenes к пенициллину не сообщалось. †† В том числе Анаэрококк, Финегольдия, Парвимон, Пептонифилус и Пептострептококк виды.

Исследование Merino [инфекции кровотока, вызванные продуцентами (ESBL)].

В проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании не меньшей эффективности с параллельными группами лечения пиперациллином/тазобактамом по сравнению с меропенемом не привело к не менее 30-дневной смертности у взрослых пациентов с нечувствительными к цефтриаксону инфекциями кровотока кишечная палочка или К. пневмонии.

В общей сложности 23 из 187 пациентов (12,3%), рандомизированных для приема пиперациллина/тазобактама, достигли первичного исхода смертности через 30 дней по сравнению с 7 из 191 пациента (3,7%) из группы приема меропенема (разница риска 8, 6% [односторонний 97,5% ДИ (доверительный интервал) от –∞ до 14,5%]; P = 0,90 для не меньшей эффективности). Разница не соответствовала пределу для не меньшей эффективности в 5%. Эффекты были последовательными в анализе протокольной популяции: 18 из 170 пациентов (10,6%) достигли первоначального результата в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 7 из 186 (3,8%) в группе меропенема (разница риска 6,8% [односторонний 97 ,5 % ДИ от –∞ до 12,8 %];

Клинический и микробиологический эффекты (вторичные результаты) на 4-й день наблюдались у 121 из 177 пациентов (68,4%) в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6%) в группе меропенема (разница риска 6,2 % [95% ДИ от 15,5 до 3,1%]; Для вторичных результатов статистические тесты были двусторонними, при этом показатель P<0,05 считался значимым.

В данном исследовании был выявлен дисбаланс в показателях смертности между исследуемыми группами. Предполагалось, что смерть в группе пиперациллина/тазобактама связана не с сопутствующей инфекцией, а с основными заболеваниями.

Фармакокинетика.

Всасывание. Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после введения в дозах 4 г/0,5 г в течение 30 минут путем внутривенной инфузии составляют 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение. Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет примерно 30%; при этом наличие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а наличие пиперациллина – на связывание тазобактама. Пиперациллин/тазобактам широко распределяется в тканях и жидкостях организма, в том числе в слизистой кишечника, слизистой желчного пузыря, легких, желчи, в репродуктивных органах женщины (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме крови. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в дезетиловую производную, имеющую низкую активность; тазобактам – в неактивный метаболит.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принимаемой дозы выявляется в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся путем почечной экскреции, 80% принятой дозы выявляется в неизмененном виде, а остальные – в виде метаболитов. После чего последующая экскреция пиперациллина, тазобактама и дезетилпиперациллина с желчью незначительна.

После применения однократной и повторной дозы пиперациллина и тазобактама у здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы крови варьировал от 0,7 ч до 1,2 ч и не зависел от дозы или длительности инфузии. При понижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Особые популяции пациентов.

Нарушение функции печени. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов с циррозом печени увеличивается примерно на 25 и 18% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается с понижением клиренса креатинина. При клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается в 2 и 4 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Во время гемодиализа выводится от 30% до 50% полученной дозы пиперациллина и 5% - тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Педиатрическая популяция. Во время популяционного анализа фармакокинетики расчетный клиренс у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравним с показателем у взрослых со средним значением 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Клиренс пиперациллина у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80% этого значения. Средний объем распределения пиперациллина составлял 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста. Средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама был соответственно на 32% и 55% дольше пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Эта разница может быть связана с возрастными изменениями клиренса креатинина. Раса. Не наблюдалось разницы в фармакокинетике пиперациллина или тазобактама между здоровыми добровольцами азиатской (n=9) и европеоидной расы (n=9), получавших разовую дозу 4 г/0,5 г.

Клинические свойства.

Показания

Лекарственное средство показано для лечения нижеуказанных инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Также применять для лечения пациентов с бактериемией, что сочетается или связано с любой из указанных выше инфекций.

Лекарственное средство можно применять для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.

Дети от 2 до 12 лет:

• осложненные внутрибрюшные инфекции.

Лекарственное средство можно применять для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.

Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных лекарственных средств.

Противопоказания Тазамакса

Повышенная индивидуальная чувствительность к действующим веществам и любым другим пенициллиновым антибиотикам. Тяжелая аллергическая реакция на другой бета-лактамный антибиотик (например цефалоспорин, монобактам или карбапенем) в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Недеполяризующие миорелаксанты. При одновременном введении пиперациллина и векурония пиперациллин способствовал пролонгированию блокады векуронием нейромышечной передачи. Учитывая подобный механизм действия, ожидается, что блокада нейромышечной передачи, вызванная любым недеполяризующим миорелаксантом, может пролонгироваться при введении пиперациллина. Требуется контроль побочных реакций при нейромышечной блокаде при одновременном применении любого из недеполяризующих миорелаксантов с пиперациллином.

Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывающую систему крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует чаще проводить исследования системы свертывания крови в динамике.

Метотрексат. Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата, следовательно, для предупреждения токсического эффекта необходимо следить за уровнем метотрексата в сыворотке крови у пациентов.

Пробенецид. Как и при применении других пенициллиновых антибиотиков, одновременное введение пробенецида и лекарственного средства Тазамакс удлиняет период полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина (21%), так и тазобактама (71%). Однако пиковые концентрации обоих препаратов в плазме крови не изменяются.

Пробенецид не следует применять вместе с лекарственным средством Тазамакс, если только польза не преобладает над риском.

Аминогликозиды. Пиперациллин, в том числе при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохраненной функцией почек, так и у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также в значительной степени не изменялась при назначении тобрамицина.

У пациентов с острым почечным нарушением в результате применения пиперациллина наблюдалась инактивация тобрамицина и гентамицина.

Учитывая инактивацию in vitro в одном растворе аминогликозидов пиперациллином, тазамаксом и аминогликозидами рекомендуется вводить отдельно. Препараты пиперациллина и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно в случае назначения сопутствующей терапии с аминогликозидами. Для ввода необходимо использовать только Y-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий Тазамакс можно вводить с помощью Y-образного катетера только с указанными в таблице 1 аминогликозидами.

Таблица 1

Аминогликозид	Доза (мг/л)	Необходимый объем раствора	Концентрация раствора при в/в введении (мг/мл)	Совместимый раствор
Амикацин*	250	143–33 мл	1,75–7,5	0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы
Гентамицин*	40	57–12 мл	0,7–3,32	0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы

*Длительность ввода см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

При совместном введении медицинскому персоналу необходимо выполнять ряд требований, а именно:

• соблюдать асептические условия, применять набор для внутривенного введения в течение 24 часов;
• производить маркировку на контейнере: фамилию пациента, время и дата введения;
• время от времени проверять состояние раствора: прозрачность, цвет, наличие посторонних частиц, видимых невооруженным глазом.

Совместимость Тазамакса с другими аминогликозидами не установлена. Информацию о применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах "Несовместимость" и "Особенности применения".

Тазамакс несовместим с тобрамицином для одновременной инфузии через Y-образный катетер.

Ванкомицын. Исследования выявили повышение частоты острого поражения почек у пациентов, одновременно применявших пиперациллин/тазобактам и ванкомицин по сравнению с монотерапией ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые из этих исследований показали, что взаимодействие ванкомицина зависит от дозы.

Фармакокинетическое взаимодействие между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не выявлено.

Воздействие на лабораторные показатели.

Неферментативные методы измерения уровня глюкозы в моче могут привести к ложноположительным результатам, как и с другими пенициллинами. Поэтому при терапии Тазамаксом необходимо ферментативное измерение уровня глюкозы в моче.

Ряд химических методов определения белка в моче может привести к ложноположительным результатам. Это не влияет на измерение уровня белка с помощью измерительных палочек.

Прямой тест Кумбса может быть положительным.

Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Аспергилл EIA может привести к ложноположительным результатам для пациентов, получающих Тазамакс. Сообщалось о перекрестных реакциях с не-Aspergillus полисахаридами и полифуранозами при тесте Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивные результаты анализов, вышеперечисленных, у пациентов, получающих Тазамакс, должны быть подтверждены другими диагностическими методами.

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами. Тазамакс не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме вышеуказанных растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

Особенности применения препарата

При выборе пиперациллина/тазобактама для лечения отдельного пациента следует учитывать целесообразность применения полусинтетического пенициллина широкого спектра действия, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции и распространенность устойчивости к другим соответствующим антибактериальным средствам.

Перед началом применения лекарственного средства Тазамакс необходимо подробно ознакомиться с анамнезом больного относительно реакции гиперчувствительности на пенициллины и цефалоспорины, а также на другие аллергены.

При применении лекарственных средств пенициллиновой группы сообщалось о тяжелых и редко - летальных реакциях гиперчувствительности (анафилаксия, включая шок) у больных, получавших лечение пенициллинами. Тяжелые аллергические реакции могут потребовать прекращения введения антибиотиков, назначения адреналина и других неотложных мер. Тазамакс может вызвать тяжелые побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Если у пациентов появляется сыпь на коже, то следует внимательно наблюдать и прекратить применение Тазамакса, если поражение прогрессирует.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой стойкой диареей, которая может угрожать жизни больного. Псевдомембранозный колит может возникнуть во время антибактериального лечения или после него. В этих случаях применение лекарственного средства следует прекратить.

При терапии Тазамаксом может развиться резистентность микроорганизмов, что может вызвать суперинфекцию.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин или комбинацию пиперациллин/тазобактам, часто когда лечение длилось более 10 дней. ГЛГ – это опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациенты, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. Если установлен диагноз ГЛГ, лечение пиперациллином или комбинацией пиперациллин/тазобактам следует прекратить.

У некоторых больных, получавших бета-лактамные антибиотики, возникали кровотечения. Иногда эти реакции сопровождались изменениями лабораторных параметров свертывания крови, таких как свертываемость крови, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время; чаще они возникали у больных с почечной недостаточностью. Если возникают признаки кровотечения, следует прекратить антибиотикотерапию и назначить соответствующее лечение.

Во время терапии Тазамаксом возможен псевдоположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу на основе ферментативного окисления глюкозы. При длительном лечении возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому следует периодически определять гематологический статус больного.

При тяжелых инфекциях можно приступить к эмпирической терапии лекарственным средством Тазамакс до того, как будут известны результаты посева на чувствительность к антибиотикам.

Как и при лечении другими пенициллинами, при применении высоких доз могут возникнуть неврологические осложнения в виде судорог, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Почечная недостаточность. Из-за потенциальной нефротоксичности тазобактам следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек, а также пациентам, которым проводят гемодиализ. Внутривенные дозы и интервал между введениями следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

По данным большого многоцентрового рандомизированного исследования, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации после введения часто используемых антибиотиков для лечения критически больных пациентов, применение комбинации пиперациллин/тазобактам было связано с более низкой скоростью клубочковой фильтрации по сравнению с таковой при применении других антибиотиков. Установлено, что применение комбинации пиперациллин/тазобактам является причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов. У больных с низким уровнем калия или у одновременно принимающих препараты, способных уменьшить уровень калия, может развиться гипокалиемия; у таких больных следует периодически контролировать уровень электролитов крови.

Важная информация о вспомогательных веществах. Это лекарственное средство содержит 9,44 ммоль натрия в 1 флаконе. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся натриевой диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В настоящее время нет надлежащих и хорошо контролируемых исследований комбинации пиперациллин/тазобактам или пиперациллина или тазобактама отдельно с участием беременных женщин. Тазамакс проникает через плаценту. Лекарственное средство может применяться только в случаях, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. Исследования на животных показали токсичность, но не было доказательств тератогенности при дозах, токсичных для матери.

Период грудного вскармливания. Пиперациллин в незначительных концентрациях выделяется в грудное молоко, концентрация тазобактама в грудном молоке не исследовалась. Поэтому лекарственное средство можно применять в период грудного вскармливания только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции у крыс после внутрибрюшного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам не было выявлено признаков нежелательного влияния на фертильность и спаривание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Во время лечения следует учитывать возможность возникновения головокружения судорог, что может влиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы Тазамакс

Доза и частота введения лекарства зависят от течения и локализации инфекции, а также от возможных возбудителей.

Взрослые и дети от 12 лет.

Обычная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 8 часов.

При нозокомиальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендованная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Такой режим можно применять для лечения пациентов с другими указанными инфекциями, особенно в тяжелых формах.

В таблице 2 указана рекомендуемая частота введения для взрослых пациентов и детей.

Таблица 2.

Частота ввода	Показания
каждые 6 часов	Тяжелая пневмония.
	Нейтропения у взрослых (сопровождающаяся лихорадкой), предположительно связанная с бактериальной инфекцией.
каждые 8 часов	Осложнены инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит).
	Осложненные внутрибрюшные инфекции.
	Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекции диабетической стопы).

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек таким образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента по признакам медикаментозной токсичности; доза и частота введения лекарственного средства должны быть скорректированы соответствующим образом).

Таблица 3

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
˃ 40	Коррекция дозы не требуется
20–40	Максимальная доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов
< 20	Максимальная доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, необходимо вводить дополнительную дозу 2 г пиперациллина / 0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа, поскольку гемодиализ выводит 30-50% пиперациллина за 4 часа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина выше 40 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Дети от 2 до 12 лет.

В таблице 4 приведена частота введения и рекомендованные дозы на килограмм массы тела для детей от 2 до 12 лет по показаниям или клиническим состояниям.

Таблица 4

Доза на килограмм массы тела и частота введения	Показания/клиническое состояние
80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 6 часов	Нейтропения с лихорадкой у детей, развитие которой предположительно связано с бактериальными инфекциями*
100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов	Осложненные внутрибрюшные инфекции*

* Не превышать максимальную дозу 4 г/0,5 г с продолжительностью инфузии 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента по признакам медикаментозной токсичности; доза и частота приема лекарственного средства должны быть скорректированы соответствующим образом):

Таблица 5

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
> 50	Коррекция дозы не требуется
≤ 50	70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама/кг каждые 8 часов

Для детей, находящихся на гемодиализе, необходимо вводить одну дополнительную дозу 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама/кг после каждого сеанса диализа.

Дети до 2 лет.

Безопасность и эффективность Тазамакса для детей до 2 лет не установлены.

Продолжительность лечения.

Обычная продолжительность лечения для большинства показаний составляет 5–14 дней. Однако продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции, возбудителя и клинического и бактериологического прогресса пациента.

Способ ввода.

Тазамакс 4 г/0,5 г вводить путем внутривенной инфузии (в течение более 30 минут).

Приготовление раствора.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо производить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Внутривенное применение.

Содержимое флакона нужно развести растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. Во время постоянного встряхивания восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.

Таблица 6

Содержимое флакона	Объем растворителя*, что следует добавить во флакон
4 г/0,5 г (4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама)	20 мл

* Совместимые растворители для восстановления:

• 0,9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инъекций;
• стерильная вода для инъекций⁽¹⁾;
• 5% раствор глюкозы.

⁽¹⁾ Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на дозировку 50 мл.

Восстановленные растворы должны быть извлечены из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама.

Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до нужного объема (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих растворителей:

• 0,9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инъекций;
• 5% раствор глюкозы;
• декстран 6% в 0,9% (9 мг/мл) хлорида натрия;
• раствор Рингера лактата;
• раствор Гартмана;
• раствор Рингера ацетат;
• раствор Рингера ацетат/малат.

Одновременное применение с аминогликозидами.

Из-за инактивации in vitro аминогликозиды бета-лактамными антибиотиками Тазамакс и аминогликозиды рекомендуются для отдельного введения. Если показана сопутствующая терапия с аминогликозидами, Тазамакс и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно. Для ввода необходимо использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера соблюдать следующие требования.

Таблица 7

Аминогликозид	Тазамакс доза	Объем растворителя (мл)	Диапазон концентрации аминогликозида* (мг/мл)	Совместимые растворители
Амикацин	4 г/0,5 г	50, 100, 150	1,75–7,5	0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы
Гентамицин	4 г/0,5 г	50, 100, 150	0,7–3,32	0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы

* Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

Совместимость лекарственного средства с другими аминогликозидами не установлена. Лишь концентрации и растворители для амикацина и гентамицина с дозой Тазамакса, приведенные в таблице выше, были установлены как пригодные для совместного применения с помощью Y-образного катетера. Одновременное совместное введение через Y-образный катетер любым другим способом, чем указанное выше, может привести к инактивации аминогликозида Тазамаксом. См. раздел См. также раздел «Несовместимость».

Неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Дети.

Применять детям от 2 лет.

Передозировка

Симптомы. Большинство нежелательных симптомов, которые наблюдаются при передозировке (включая тошноту, рвоту и диарею), отмечалось и при введении обычных доз. У больных может возникать повышенная нейромышечная возбудимость или судороги при введении доз, превышающих рекомендуемые (особенно при наличии почечной недостаточности).

Лечение. При передозировке лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Специфический антидот не известен. Лечение поддерживающее и симптоматическое в зависимости от клинической картины. Избыточные концентрации пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путем гемодиализа. После однократной дозы пиперациллина/тазобактама 3,375 г процента удаления путем гемодиализа пиперациллина и тазобактама составлял примерно 31% и 39% соответственно.

Побочные реакции Тазамакса

В большинстве случаев побочные действия при применении лекарственного средства не были тяжелыми (диарея, рвота, тошнота, сыпь) и переносились пациентами, не требуя отмены лечения. Частота этих побочных действий составляет ≥ 1/100 – < 1/10. Наиболее серьезные побочные реакции - псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз - возникают у 1-10 пациентов из 10000. Частоту панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса - Джонсона невозможно оценить по имеющимся данным.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по системам органов и по частоте их возникновения. Применяют такую классификацию частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (<1/10000).

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания		грибковая инфекция (кандидоз)*		псевдомем-бронозный колит, ринит
Со стороны крови и лимфатической системы		тромбоцитопения, анемия*	лейкопения	анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), агранулоцитоз	панцитопения, нейтропения, гематолитическая анемия, тромбоцитоз, эозинофилия *
Со стороны иммунной системы					анафилактоидные или анафилактические реакции* (включая шок*), реакции гиперчувствительности*
Со стороны обмена веществ, метаболизма			гипокалиемия
Со стороны психики		бессонница			делирий*
Со стороны нервной системы		головная боль	слабость*		галлюцинации
Со стороны сосудистой системы			гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара, головокружение, покраснение кожи	тахикардия, аритмия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.				носовое кровотечение, одышка	эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия		стоматит, сухость во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей					гепатит*, желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		сыпь, зуд	мультиформная эритема, крапивница, макулопапулезная сыпь	токсический эпидермальный некролиз*	синдром Стивенса - Джонсона, эксфолиативный дерматит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, буллезный дерматит, пурпура
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани			артралгия, миальгия	мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей					почечная недостаточность, тубулоинтерстици-альный нефрит*
Общие нарушения и реакции в месте введения		жар, реакции в месте введения	озноб	судороги
Лабораторные показатели		повышение активности аланинамино-трансферазы (АлАТ), аспартатамино-трансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы; повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня сывороточного креатинина; снижение уровней общего белка, альбумина; положительный тест Кумбса; увеличение активированного частичного тромбопласта-нового времени	снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, увеличение протромбинового времени		увеличение времени свертывания крови, повышение активности гистонацетилтран-сферазы (ГАТ)

*Случаи побочных реакций на пиперациллин/тазобактам, зафиксированных в постмаркетинговый период.

При применении в высоких дозах может развиться гипернатриемия, тремор, энцефалопатия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

У больных муковисцидозом лечение пиперациллином повышало вероятность возникновения лихорадки и сыпи.

Воздействие на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Введение лекарственного средства Тазамакс может вызвать псевдоположительную реакцию на глюкозу в моче при использовании реакции с солями меди, что характерно и для других пенициллинов. Рекомендуется использовать методы определения глюкозы, основанные на ферментативном окислении глюкозы.

При использовании ряда химических методов измерения мочи белков могут быть получены псевдоположительные результаты. Применение лекарственного средства не влияет на результаты измерения белка мочи с помощью диагностических тест-полосок.

Прямой тест Кумбса может быть псевдоположительным.

Сообщалось о перекрестных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не являющимися компонентами клеточной стенки. Аспергилл, при использовании тестовой системы Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты вышеперечисленных тестов у пациентов, которым применен Тазамакс, должны подтверждаться другими диагностическими методами.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. После растворения лекарственное средство пригодно для применения в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Тазамакс не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При одновременном применении Тазамакса с другими антибиотиками (например, аминогликозидами) эти вещества необходимо вводить отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидом in vitro может привести к значительной инактивации аминогликозида.

Тазамакс не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена.

Учитывая химическую нестабильность, лекарственное средство Тазамакс не следует применять совместно с растворами, содержащими гидрокарбонат натрия.

Тазамакс не следует добавлять в препараты крови или гидролизат альбумина.

Упаковка

По 4 г/500 мг во флаконе. 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.