Кораксан 7,5 мг таблетки №56

Инструкция кораксан (coraxan) таблетки

Состав

действующее вещество КОРАКСАН:  ivabradine

1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадина, что соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида

Вспомогательные вещества КОРАКСАН:  лактоза, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный

пленочная оболочка:  глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кораксан 5 мг таблетка продолговатой формы, покрытая оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками на обоих краях и тиснением « 5» с одной стороны и « » - с другой.

Кораксан 7,5 мг таблетка треугольной формы, покрытая оболочкой оранжево-розового цвета, с тиснением « 7.5» с одной стороны и « » - с другой.

Фармакологическая группа

Кардиологические средства.  Другие кардиологические средства.
Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Ивабрадин - это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования И  f  -потоку, контролирующая спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС.  Кораксан действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Кораксан также может взаимодействовать с I  h  -потоком сетчатки глаза, которые похожи по структуре с I  f  -потоком синусового узла сердца.  Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.  При появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином И  h  -потоку может привести к неожиданному возникновения у пациентов зрительных феноменов.  Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Фармакодинамические эффекты.

Основной фармакодинамической свойством КОРАКСАН является выборочное дозозависимое снижение ЧСС.  Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд. / Мин.  (См. Раздел « Побочные реакции» ).

При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах (5-7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд./Мин.  в состоянии покоя и при нагрузке.  Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом.  Кораксан не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях Кораксан не влиял на AV-либо интравентрикулярного проводимость или на корректируемый интервал QT
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин не проявлял какого-либо негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальное и антиишемическое эффективность КОРАКСАН было доказано в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (три по сравнению с плацебо и по одному из атенололом и амлодипином).  В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали Кораксан.

Кораксан в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в ​​течение 3-4 недель лечения.  Дополнительные преимущества увеличение дозы КОРАКСАН до 7,5 мг дважды в сутки доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в ​​междозового период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки  через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 с.  В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства КОРАКСАН были подтверждены у пациентов в возрасте &ge 65 лет.  Эффективность КОРАКСАН в дозах 5 и 7,  5 мг дважды в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70%.  Режим дозирования КОРАКСАН дважды в сутки обеспечивал стабильную эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов Кораксан, предназначавшийся дополнительно к атенолола в дозе 50 мг в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в ​​междозового период (через 12:00 после приема).

Исследования по изучению эффективности показали, что эффективность КОРАКСАН полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения.  Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта « отмены» после внезапного прекращения лечения.  Антиангинальная и антиишемическая эффективность КОРАКСАН были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ПД), что отражает потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ПД = ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]).  Влияние КОРАКСАН на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый ефектКораксану по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния КОРАКСАН на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом (n = 457) было подтверждено антиишемическое и антиангинальное эффективность и безопасность применения КОРАКСАН.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности при участии 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка < 40%) Кораксан назначался на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали &beta -блокаторы).  Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) была общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН).  Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами КОРАКСАН или плацебо как в общей популяции (относительный риск [ОР] 1,00 p = 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС &ge 70 уд. / мин.  (ВР 0,91 p = 0,17).  Однако в группе больных с ЧСС &ge 70 уд. / Мин.,

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24% в группе КОРАКСАН (p = 0,05).  Это преимущество было обусловлено в основном значительным уменьшением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42% p = 0,021).  Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетального ИМ было еще более существенным (73% p = 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС &ge 70 уд. / Мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и смертности при участии 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (фракции выброса левого желудочка> 40%) Кораксан назначался на фоне оптимальной базисной терапии.  В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшим дозировкой, чем утвержденное (начальная доза - 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет], и титрации дозы до 10 мг дважды в сутки).  Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда.  Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы КОРАКСАН по сравнению с группой плацебо (ВР 1,08 р = 0,197).  Брадикардия наблюдалась в 17  9% пациентов группы ивабрадина (2,1% в группе плацебо).  Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4% случаев в год против 2, 9%, ВР 1,18 р = 0,018)  но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS &ge И такого эффекта обнаружено не было (n = 14 286) (ВР 1,11 р = 0,110).

Использование в исследовании высшей по утвержденную дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT - многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению заболеваемости и смертности, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка &le 35%).  В исследовании участвовали больные систолическое ХСН II-IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью &ge 4 недель и ЧСС &ge 70 уд. / Мин.  в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение &beta -блокаторов (89%), ингибиторов АПФ и / или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).  В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг два раза в сутки.  Медиана наблюдения - 22,9 месяца.  Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд. / Мин.  по сравнению с исходным значением 80 уд. / мин.  Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд. / Мин.  после 28 дней приема, 9,1 уд. / мин.  - 12 месяцев и 8,3 уд. / Мин.  - 24 месяцев.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18% (ВР 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,75-0, 90 p < 0,0001).  Абсолютное уменьшение ВР составил 4,2%.  Эффект от лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяца терапии.  Результаты комбинированной первичной конечной точки главным образом были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН (абсолютное уменьшение ВР - 4,7%) и смертей от СН (абсолютное уменьшение ВР - 1,1%).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии СН и наличии сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС &ge 75 уд. / Мин.  (N = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24% (ВР 0,76, 95% ДИ 0,68-0,85 p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть с любой какой причине (ВР 0,83, 95% ДИ 0,72-0,96 p < 0,0109) и смерть вследствие сердечно-сосудистых событий (ВР 0,83, 95% ДИ 0,71-0,97 p < 0,0166).  Профиль безопасности КОРАКСАН в этой подгруппе пациентов соответствует таковому для общей популяции.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию &beta -блокаторами (ВР 0,85, 95% ДИ 0,76-0,94).  В подгруппе пациентов с ЧСС &ge 75 уд. / Мин., Принимавших &beta -блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ВР 0,97, 95% ДИ 0,74-1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН (ВР 0,79, 95% ДИ 0,56-1,10) или смерть от СН (ВР 0,69, 95% ДИ 0,31-1,53) .

В 887 (28%) больных группы КОРАКСАН отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов группы плацебо (р = 0,001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов, данные, полученные во время специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего визуального пути (с помощью анализа электроретинограмма, статических и кинетических зрительных полей, цветного зрения, остроты зрения), у пациентов, получавших Кораксан для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтверждены любой ретинальной токсичности.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях Кораксан быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг / мл).  Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo.  Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность.  После приема Кораксан быстро и почти полностью всасывается.  При применении натощак максимальная концентрация (C  max  ) в плазме крови достигается через 1:00.  Биодоступность Кораксан составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.  Прием КОРАКСАН одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1:00 и повышает концентрацию в плазме на 20-30%.  Чтобы избежать интраиндивидуальний колебаний концентрации КОРАКСАН в плазме крови, КОРАКСАН рекомендуется принимать во время еды (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Распределение.  Примерно 70% КОРАКСАН связывается с белками плазмы крови.  Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л.  При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды в сутки C  max  в плазме составляет примерно 22 нг / мл (CV = 29%).  Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг / мл (CV = 38%).

Метаболизм.  Кораксан экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).  Основным активным метаболитом КОРАКСАН является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида.  Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4.  Кораксан имеет низкое сродство с CYP3A4, не переключайте но не ингибирует его, а значит, вероятно, не будет менять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови.  Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Вывод.  Основной период полувыведения КОРАКСАН составляет 2:00 (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации КОРАКСАН в крови от времени наблюдения [AUC]), и эффективный период полувыведения - 11:00.  Общий клиренс ивабрадина - 400 мл / мин., А почечный клиренс КОРАКСАН - 70 мл / мин.  Экскреция метаболитов равной степени через мочу и кал.  Примерно 4% активного вещества выводятся через мочу в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность.  Кинетика КОРАКСАН для доз 0,5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и C  max  ) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл / мин.) На кинетику КОРАКСАН является минимальным с учетом небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. Раздел « Способ применения и дозы » ).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени.  Количество данных фармакокинетики КОРАКСАН у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно   у больных тяжелой печеночной недостаточности эти данные отсутствуют (см. разделы « Способ применения и дозы» и « Противопоказания» ).

Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика.  Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации КОРАКСАН и его активного метаболита в плазме крови при дозе 15-20 мг дважды в сутки.  При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации КОРАКСАН в плазме и имеет тенденцию достигать плато.  Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена ​​использованием КОРАКСАН в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. Разделы « Противопоказания» , « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Кораксан показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений &ge 70 уд. / Мин.  Кораксан следует назначать:

• пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению &beta -адреноблокаторов
• в комбинации с &beta -адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы &beta -адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений &ge 70 уд. / Мин.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любых вспомогательных веществ.
• ЧСС в состоянии покоя < 70 уд. / Мин.  до начала лечения.
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Нестабильная стенокардия.
• AV-блокада III степени.

• Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. Ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. Разделы « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » и« Фармакокинетика » ).
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащих к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающие свойствами снижать ЧСС (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).
• Беременность, период кормления грудью и женщины детородного возраста, не применяют надлежащие меры контрацепции (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованных комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
• Некардиоваскулярни: пимозид, зипразидон, сертиндол, Мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения КОРАКСАН и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгации интервала QT.  При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. Раздел « Особенности применения» ).

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые).  Гипокалиемия может повышать риск развитию аритмии.  Кораксан может вызвать брадикардии, комбинация которой с гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4) .Кораксан метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4та очень слабым ингибитором этого цитохрома.  Было подтверждено, что Кораксан не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных).  Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику.  Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее.  Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. Раздел « Особенности применения» ).

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение КОРАКСАН и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел « Противопоказания» ).  Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг / сут) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию КОРАКСАН в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия.  Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация КОРАКСАН с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд. / мин.  Одновременное применение КОРАКСАН и этих лекарственных средств противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Нерекомендованных комбинации.

Грейпфрутовый сок.  Одновременный прием грейпфрутового сока и КОРАКСАН вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови.  Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол).  Одновременное применение с КОРАКСАН может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя> 70 уд. / Мин.  Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 - рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).  Одновременное применение этих препаратов с КОРАКСАН может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина.  При одновременном использовании ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое.  Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении КОРАКСАН.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику КОРАКСАН таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин.  Исследования также доказали, что Кораксан не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования ИИИ фазы подтвердили возможность применять Кораксан с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, &beta -блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами.

Особенности применения

Особые предостережения.

Недостаточный благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией.  Кораксан показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение КОРАКСАН не продемонстрировали благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. Раздел « Фармакологические» ).

Измерение ЧСС.  Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих Кораксан, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг.  Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается < 50 уд. / Мин., Или после уменьшения дозы (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Аритмии.Кораксан не назначают для профилактики и лечения аритмий.  Если во время терапии КОРАКСАН у пациента возникает тахиаритмия (желудочковая или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не целесообразно.  Именно поэтому Кораксан не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих Кораксан, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. Раздел « Побочные реакции» ).  Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса.  Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс).  Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновения.  Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий,

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени.  Таким пациентам Кораксан не рекомендуется.

Пациенты с низкой ЧСС.  Не следует назначать Кораксан пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд. / Мин.  (См. Раздел « Противопоказания» ).  Если во время терапии ЧСС в покое снижается < 50 уд. / Мин.  или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием КОРАКСАН, если ЧСС остается < 50 уд. / мин.  или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел « Способ применения и дозы» ).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналив.Застосовуваты Кораксан вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. Разделы « Противоп