Золеум 5 мг/100 мл раствор для инфузий контейнер 100 мл

Золеум (zoleum) инструкция по применению 

Состав

действующее вещество: золедроновая кислота;

• 100 мл раствора содержат золедроновую кислоту моногидрата в перечислении на золедроновую кислоту 5 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный бесцветный раствор.

Фармако-терапевтическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код ATX M05B A08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ​​ее высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством связывания с костными минералами.

Остеопороз.

Лечение золедроновой кислотой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах наблюдаемого диапазона до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в ткани при введении повторных ежегодных доз.

Исследование безопасности воздействия на костную ткань: доза-реакция и длительность действия однократного введения золедроновой кислоты (от 0,8 до 500 мг/кг) исследовались у животных. Полученные результаты дают принципиальные доказательства эффективности и безопасности костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков каких-либо отклонений от нормы в ткани костей или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ​​ретикулофиброзной костной ткани.

Фармакокинетика.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация активного вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижалась до < 10 % пика через 4 часа и до < 1 % пика – через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0 ,1% пикового уровня.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2a 0,24 и t1/2b 1,87 часа, затем продолжающаяся фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2g. Накопление активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводят каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета, с t½ значения и выше) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы экскретируется с мочой, в то время как другое количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к понижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизирующегося через систему ферментов цитохрома. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы (связывание составляет примерно 43-55%), и это связывание не зависит от концентрации.

Отдельные популяции.

Нарушение функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 пациентов. Незначительное увеличение AUC(0-24), примерно на 30-40% при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести, по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от почечной функции. , что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr=50-80 мл/мин) и умеренной (Clcr=30-50 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны только ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин),

Клинические свойства.

Показания

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с давним низкотравматическим переломом бедра.
• Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.
• Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Противопоказания Золеума

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к компонентам препарата или повышенная чувствительность к бисфосфонатам.
• Гипокальциемия.
• Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин.
• Период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота связывается с белками плазмы в незначительной степени (связывание составляет примерно 43-55%), поэтому взаимодействия, происходящие вследствие замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Золеума в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками.

Особенности применения препарата

Применение Золеума пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин) противопоказано с учетом риска отказа почек у этой категории пациентов.

После введения золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения золедроновой кислоты. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие оговорки:

• перед каждым введением Золеума необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта;
• транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть больше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
• у пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови;
• золеум следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на функцию почек;
• пациенты, особенно пациенты пожилого возраста и принимающие диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением Золеума;
• однократная доза Золеума не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Имеющуюся гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Золеумом. Другие нарушения минерального обмена, например уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов.

Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала воздействия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, обычно достигающая максимума в течение первых 10 дней после инфузии Золеума.

При применении Золеума рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий минимум 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение 10 дней после введения Золеума. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови до инфузии Золеума.

Изредка поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих золедроновую кислоту в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить пациентам с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До начала лечения Золеумом для пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание следующее:

• активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани;
• рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подходящие зубные протезы, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать соответствующую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживление язв или выделение во время лечения с помощью золедроновой кислоты. При лечении инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время продолжительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подверженных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертлюга до участка выше сверхвыросткового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы двусторонние; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать неполный перелом бедренной кости.

Общее

Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения препарата Золеум.

Для онкологических назначений есть другие препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество. Пациентам, проходящим лечение с помощью препарата Золеум, не следует одновременно принимать такие препараты или какие-либо другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 0,08 мг (8 мг/100 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Золеум противопоказан в период беременности. Данные по применению золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. Золеум противопоказан в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Золеум не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста.

фертильность.

Выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, рассматриваемый как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция. Результаты исследований не позволяют сделать окончательные выводы относительно влияния золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Золеум

Дозы

Введение Золеума проводят при адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением Золеума рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией: рекомендуемая доза – 1 внутривенная инфузия 5 мг Золеума в год.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении Золеума индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Пациентам с давним низкотравматическим переломом бедра рекомендуется введение Золеума через две или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с давним низкотравматическим переломом бедра перед первым введением препарата Золеум рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до
125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза – одна внутривенная инфузия 5 мг Золеума. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в применении кальция дополнительно, по крайней мере, 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение по меньшей мере 10 суток после введения Золеума.

Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг Золеума пациентам с рецидивом с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Золеума пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется.

Регуляция дозы для пациентов с клиренсом креатинина >35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Регулировка дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет). Регуляция дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и младших пациентов были подобными.

Инструкции по применению препарата. Золеум медленно вводить через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат применять только однократно.

С микробиологической точки зрения, препарат необходимо использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения ответственность пользователь раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ºC.

Дети.

Препарат Золеум не рекомендуется назначать детям и подросткам (до 18 лет), поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата этой возрастной группе.

Передозировка

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемую, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, что приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией глюконата кальция.

Побочные реакции Золеума

Нижеследующие побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частоте: очень распространены (³1/10), распространены (³1/100, <1/10), нераспространены (³1/1000, <1/100), редко распространены (³1 /10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии:

• нефросирена - грипп, ринофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

• нераспространенные – анемия.