Хумира 20 мг/0,2 мл раствор для инъекций шприц №2

Хумира (Humira) инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: адалимумаб;

• 1 предварительно наполненный однодозовый шприц содержит 20 мг адалимумаба в 0,2 мл раствора;

Другие составляющие: маннит (Е 421), полисорбат-80, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства

Ббесцветный водный раствор от прозрачного к опалесцирующему, практически свободному от посторонних примесей.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Адалимумаб.
Код АТХ L04А В04.

Фармакологические свойства

Хумира (адалимумаб) – это рекомбинантный иммуноглобулин (IgG 1) человека, моноклональное антитело, содержащее только пептидные последовательности человека. Хумира была создана по технологии фагового отражения, что позволило получить характерные только для человека вариабельные участки тяжелых и легких цепей, которые проявляют свою специфичность фактора некроза опухолей (ФНО), а также тяжелую цепь IgG 1 человека и последовательность легких цепей каппа-типа. Хумира связывается с высокой степенью родства и специфичностью с растворимым ФНО-альфа, но не с лимфотоксином (ФНО-бета). Хумир продуцируется путем получения рекомбинантной ДНК в экспрессирующей системе клеток млекопитающих. Состоит из 1300 аминокислот, молекулярная масса составляет около 148 килодальтонов.

Адалимумаб специфически связывается с ФНО и нейтрализует биологические эффекты ФНО, блокируя его взаимодействие с p55- и p75-рецепторами ФНО на поверхности клетки. ФНО – это природный цитокин, участвующий в нормальных воспалительных и иммунных реакциях организма. Повышенные уровни ФНО выявляют в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом (РА), ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующим спондилитом (АС). ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушении тканей суставов, что характерно для этих заболеваний. Повышенные уровни ФНО появляются также в псориатических бляшках. Применение Хумиры пациентам с бляшечным псориазом может уменьшить утолщение эпидермиса и инфильтрацию воспалительными клетками. Взаимосвязь между этими фармакодинамическими эффектами и механизмом (-ами), через которые Хумира проявляет свою клиническую эффективность, неизвестна.

Адалимумаб модулирует также биологические реакции индуцируемых или регулируемых ФНО ответов, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при IC 50 1 – 2 × 10 - 10 М).

Фармакодинамика

У пациентов с РА Хумира вызывало быстрое уменьшение по сравнению с начальными параметрами уровней показателей острой фазы воспаления (С-реактивного протеина (СРП), цитокинов сыворотки крови (IL-6) и скорости оседания эритроцитов). Снижение уровней СРП наблюдалось также и у пациентов с ЮРА, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом наряду со значительным уменьшением экспрессии ФНО-альфа и воспалительных маркеров, таких как лейкоцитарный антиген (HLA-DR) и миелопероксидаза (МРО), у пациентов с болезнью Крона. Также наблюдалось снижение уровней матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3) в сыворотке крови, которые приводят к ремоделированию тканей, лежащей в основе разрушения хряща. У больных с РА, ПСА и АС часто наблюдается от слабой до умеренной степени анемия и лимфоцитопения, а также повышение количества нейтрофилов и тромбоцитов. При применении Хумир обычно наблюдается улучшение этих гематологических признаков хронического воспаления.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

После однократного подкожного введения 40 мг абсорбция Хумиры и распределение адалимумаба были медленными, средняя пиковая концентрация в сыворотке крови достигалась примерно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность Адалимумаба, рассчитанная в трех исследованиях, после применения однократной дозы 40 мг подкожно составляла 64%.

После однократного введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозам. После применения дозы 0,5 мг/кг (приблизительно 40 мг) клиренс был в диапазоне 11–15 мл/ч, объем распределения (Vss) составлял от 5 до 6 лсредний терминальный период полувыведения составлял примерно 2 недели. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с РА составила 31–96% от уровня в сыворотке крови.

После подкожного применения Хумиры в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у пациентов с РА равновесные концентрации составляли от 5 мкг /мл (без сопутствующего применения метотрексата) до 8–9 мкг /мл (с метотрексатом ) соответственно. Концентрации адалимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии возрастали почти пропорционально подкожно введенным дозам 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 недели или еженедельно.

После подкожного применения Хумиры в дозе 24 мг/м 2 (максимум 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов с полиартикулярным ЮРА в возрасте от 4 до 17 лет равновесные концентрации (показатели измерялись с 20-й по 48-ю неделю) составляли 5, 6±5,6 мкг /мл (102% CV – коэффициент вариации) без сопутствующего применения метотрексата и 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% CV) с метотрексатом.

У детей с полиартикулярным ЮРА в возрасте 2–4 года и у детей от 4 лет, масса тела которых меньше 15 кгпосле применения Хумиры в дозе 24 мг/м 2 с метотрексатом среднее значение равновесных концентраций составляло 7,9 ± 5,6 мкг /мл (101% CV).

После подкожного применения Хумиры в дозе 24 мг/м 2 (максимум 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с энтезит-ассоциированным артритом равновесные концентрации (показатели измерялись на 24 неделе) составляли 8,8 ± 6,6 мкг /мл без сопутствующего применения метотрексата и 11,8±4,3 мкг /мл с метотрексатом соответственно.

У взрослых пациентов с псориазом средняя равновесная концентрация составляла 5 мкг /мл в течение монотерапии. Адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.
После подкожного применения Хумиры в дозе 0,8 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 недели у детей с хроническим бляшечным псориазом равновесные концентрации составляли примерно 7,4±5,8 мкг /мл (79% CV).

У пациентов с гнойным гидраденитом после введения Хумиры в дозе 160 мг в неделе 0 с последующим введением 80 мг в неделе 2 концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл в неделе 2 и неделе 4. Средняя равновесная концентрация с недели 12 до недели 36 составляла приблизительно от 8 до 10 мкг /мл при введении Хумиры в дозе 40 мг каждую неделю.

Влияние адалимумабу на п и дл и тк и в с гидроденитом было определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА), болезнь Крона (ХК) и энтезит-ассоциированный артрит). Рекомендуемый режим дозировки для подростков с гидраденитом – 40 мг 1 раз в 2 недели. Поскольку влияние адалимумаба может зависеть от массы тела, подросткам с высокой массой тела и недостаточным ответом на лечение можно применять рекомендованную дозу для взрослых – по 40 мг один раз в неделю.

У пациентов с болезнью Крона после введения Хумиры в дозе 80 мг в неделе 0 с последующим введением 40 мг в неделе 2 концентрация в сыворотке крови составляла примерно 5,5 мкг/мл в течение индукционной терапии. После введения Хумиры в дозе 160 мг в неделе 0 с последующим введением 80 мг в неделе 2 концентрация в сыворотке крови составляла примерно 12 мкг/мл в течение индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла примерно 7 мкг/мл при введении Хумиры в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У детей с болезнью Крона средней и высокой степени активности начальная доза Хумиры в открытом исследовании составляла 160/80 мг или 80/40 мг на неделях 0 и 2 в зависимости от массы тела. На неделе 4 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие в зависимости от массы тела или стандартную дозу (40/20 мг 1 раз в 2 недели), или низкую дозу (20/10 мг 1 раз в 2 недели) поддерживающей терапии. Средняя равновесная концентрация составляла примерно 15,7 ± 6,6 мкг /мл в неделе 4 у пациентов с массой тела 40 кгили более (160/80 мг) и 10,6 ± 6,1 мкг /мл у пациентов с массой тела меньше 40 кг(80 /40 кг).

У пациентов с язвенным колитом после введения Хумиры в начальной дозе 160 мг в неделе 0 с последующим введением 80 мг в неделе 2 концентрация в сыворотке крови составляла примерно 12 мкг /мл в течение индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла примерно 8 мкг /мл при введении Хумиры в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У пациентов с увеитом после введения Хумиры в начальной дозе 80 мг в неделю 0 с последующим введением 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1, средняя равновесная концентрация составляла от примерно 8 до 10 мкг/мл.

Влияние адалимумаба на состояние детей с увеитом было определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА), болезнь Крона (ХК) и Крона (ХК)).

Нет клинических данных о влиянии начальной дозы адалимумаба на состояние детей младше 6 лет. Прогнозируется, что при отсутствии метотрексата начальная доза может привести к повышению системного воздействия.

Вывод

Популяционный фармакокинетический анализ данных более 1300 пациентов с РА выявил тенденцию к повышению явного клиренса адалимумаба с повышением массы тела пациентов. С учетом поправок относительно разности массы тела было установлено, что пол и возраст оказывают минимальное влияние на клиренс адалимумаба. Уровни свободного адалимумаба (не связанного с антителами против адалимумаба (ААА)) в сыворотке крови были ниже у пациентов, у которых выявлялись ААА. Хумира не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Дети

Безопасность и эффективность применения Хумиры детям с другими показаниями, чем указанные в разделе «Показания», не установлены.

Клинические свойства

Показания

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА).

Полиартикулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит.

Хумира в комбинации с метотрексатом показана для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей от 2 лет, у которых не было адекватного ответа на терапию одним или несколькими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARDs).

Хумиру можно применять как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии Метотрексатом является неприемлемым. Не были проведены исследования применения Хумиры пациентам в возрасте до 2 лет.

Энтезит–ассоциированный артрит

Хумира показана для лечения активного энтезит -ассоциированного артрита у детей от 6 лет, не отвечавших на традиционную терапию, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.
Болезнь Крона (ХК) у детей.

Хумира показана для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у детей от 6 лет, не отвечавших на традиционную терапию, включая первичную нутритивную терапию, терапию кортикостероидами и/или иммуномодуляторами, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.

Бляшечный псориаз (БП) у детей.

Хумира показана для лечения хронического бляшечного псориаза с тяжелым течением у детей от 4 лет, у которых не получен клинический ответ или есть противопоказание/непереносимость местной терапии или фототерапии.
Увеит у детей.

Хумира показана для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей от 2 лет, которые не соответствовали или имели непереносимость традиционной терапии или которым традиционная терапия противопоказана.

Противопоказания Хумиры

• Повышенная чувствительность к адалимумабу или любому другому компоненту препарата.
• Активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).
• Умеренная и тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Хумиру изучали с участием пациентов с РА, ЮРА и ПСА, которые получали препарат как монотерапию и одновременно с метотрексатом. При одновременном применении Хумиры и метотрексата у 21 пациента с РА никаких статистически значимых изменений в профилях концентрации метотрексата в сыворотке крови не обнаружено. Для сравнения, при однократном и многократном применении метотрексата уменьшаются клиренсы адалимумаба на 29% и 44% соответственно. Однако изменение дозы Хумиры или метотрексата не требуется. Уровень формирования антител был ниже при одновременном применении Хумиры с метотрексатом по сравнению с монотерапией. Введение Хумиры без метотрексата приводило к увеличению уровня формирования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба.

Взаимодействие между Хумирой и другими препаратами (кроме метотрексата) не изучалось в фармакокинетических исследованиях. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких взаимодействий при применении Хумиры с противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARD s) (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и препараты золота), с глюкокортикоидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами.

Не рекомендуется одновременное применение Хумиры с анакинрой (см. раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение Хумиры с абатацептом (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения препарата

Для улучшения контроля применения биологических препаратов необходимо четко фиксировать торговое название и номер серии введенного препарата.

Инфекции

Тяжелые инфекции: бактериальные, микобактериальные, инвазивные грибковые (дисеминированный или экстрапульмонарный гистоплазмоз, аспергилез, кокцидиоидомикоз), вирусные, паразитарные или другие оппортунистические инфекции – наблюдались у пациентов, применявших блокаторы ФН. О развитии сепсиса, редко – туберкулеза, кандидоза, листериоза, легионеллеза и пневмоцистной инфекции также сообщалось при применении антагонистов ФНО, включая Хумиру. В клинических исследованиях наблюдались и другие серьезные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с возникшими инфекциями (в том числе с летальным исходом). Большинство тяжелых инфекций развилось на фоне применения иммуносупрессивных средств и основного заболевания.
Не следует применять Хумиру пациентам с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, пока инфекция не будет контролирована. У пациентов, имеющих контакт с больным туберкулезом или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или из эндемических зон относительно микозов (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз), следует оценить соотношение польза/риск до начала применения Хумиры (см. ниже «I другие оппортунистические инфекции»).
Как и при применении других антагонистов ФНО, за пациентами следует тщательно наблюдать до, в течение и после лечения Хумирой, учитывая возможность развития инфекций (в том числе туберкулеза).
Необходимо провести полное обследование и тщательно наблюдать пациентов, у которых во время лечения Хумирой развилась новая инфекция. Лечение прекратить при развитии тяжелой инфекции или сепсиса и применить соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты, пока инфекция не будет контролирована.
Следует с особой осторожностью применять хумиру пациентам с рекуррентными инфекциями или при преморбидных состояниях, повышающих склонность к развитию инфекций.

Туберкулез

Сообщалось о случаях реактивации и о развитии новой инфекции туберкулеза, включая легочную и нелегочную формы (т.е. диссеминированный туберкулез), у пациентов, получавших лечение препаратом Хумира. До начала терапии Хумирой пациентов следует тщательно обследовать по поводу активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Обследование должно включать исчерпывающую оценку анамнеза пациента с туберкулезом или сведения о возможных контактах с больными активным туберкулезом и предварительной и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует провести всем пациентам до начала терапии кожный туберкулиновый тест (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. Положительным результатом кожного туберкулинового теста при проведении диагностики латентного туберкулеза считается появление уплотнения (папулы) диаметром 5 ммили более (без учета предыдущей вакцинации БЦЖ). Следует учитывать возможность недиагностированного латентного туберкулеза у пациентов, вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или имеющих тесный контакт с больным активным туберкулезом. Лечение Хумироя не следует проводить, если диагностируется активный туберкулез.
В случае латентного туберкулеза перед началом терапии Хумирой следует провести специфическое профилактическое лечение. Следует учесть необходимость применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии Хумироя пациентам, имеющим факторы риска развития туберкулезной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез, и пациентам, которые имели в анамнезе латентный или активный туберкулез и для которых не может быть подтверждено. соответствующее лечение. Решения о начале противотуберкулезной терапии для таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности противотуберкулезного лечения.
Специфическое лечение латентного туберкулеза уменьшает риск реактивации туберкулеза у пациентов, получающих лечение препаратом Хумира. Несмотря на профилактическое противотуберкулезное лечение, случаи реактивации туберкулеза наблюдались у пациентов, получавших препарат Хумира. Также активный туберкулез развивался на фоне лечения Хумирой у некоторых пациентов с отрицательными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, а у некоторых пациентов, ранее перенесших успешную терапию активного туберкулеза, наблюдалось повторное развитие туберкулеза на фоне приема блокаторов ФНО. Во время применения Хумиры пациентов следует осматривать появление симптомов активного туберкулеза, особенно с учетом возможности получения псевдоотрицательных результатов тестов на латентный туберкулез (таких как у тяжелых больных и у иммуноскомпрометированных пациентов).
Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача в случае появления признаков, напоминающих симптомы туберкулеза (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура, апатия) во время или после лечения Хумирой.

Другие оппортунистические инфекции

В течение лечения Хумирой сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались, что приводило к позднему началу лечения и иногда завершалось летально. Пациенты, которые применяют блокаторы ФНО, более подвержены развитию серьезных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, аспергиллез, кандидоз и т.д. Всех пациентов в случае развития лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, повышения потливости, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких или других признаков серьезного системного заболевания (с шоком или без) следует немедленно обследовать выявление возбудителей оппортунистических инфекций.
У пациентов, проживающих или находящихся в эндемичных к микозам регионах, инвазивные грибковые инфекции следует подозревать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций. Из-за существования повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций следует проводить эмпирическую противогрибковую терапию до определения возбудителя. У некоторых пациентов результаты теста на выявление гистоплазмозного антигена или антител могли быть отрицательными даже при активной инфекции. Если целесообразно, решение по применению эмпирической противогрибковой терапии таким больным следует принимать после консультации со специалистом в области диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций, учитывая риск развития грибковой инфекции, а также риск применения противогрибковой терапии. Рекомендуется прекратить применение блокатора ФНО при развитии тяжелой грибковой инфекции, пока инфекция не будет контролирована.

Реактивация гепатита В

Применение блокаторов ФНО связывалось с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у хронических носителей. Иногда реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНО была летальной. В большинстве случаев пациенты одновременно получали и другие медицинские препараты, угнетающие иммунную систему, что также могло повлиять на реактивацию ВГВ. До начала применения блокаторов ФНО следует обследовать пациентов группы риска по ВГВ. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНО пациентам-носителям ВГВ, а в случае назначения тщательно наблюдать за появлением симптомов реактивации ВГВ в течение терапии и через несколько месяцев после прекращения лечения. Нет данных об эффективности и безопасности применения противовирусных препаратов для профилактики реактивации ВГВ у носителей, получаемых блокаторами ФНО. При реактивации ВГВ следует прекратить терапию Хумирой и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую поддерживающую терапию.

Неврологические расстройства

При применении блокаторов ФНО, в том числе Хумиры, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы, включая синдром. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/рисков применения Хумиры для пациентов с демиелинизующими расстройствами центральной или периферической нервной системы. Необходимо прекратить терапию Хумирой при возникновении указанных расстройств. Известно, что существует связь между интермедиарным увеитом и демиелинизующими расстройствами центральной нервной системы. Неврологическое обследование необходимо проводить пациентам с неинфекционным интермедиарным увеитом перед началом терапии Хумирой и регулярно в течение терапии, чтобы оценивать развитие демиелинизирующих расстройств центральной нервной системы.

Злокачественные новообразования

В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНО чаще сообщалось о развитии из локачественных новообразований у пациентов, получавших ФНО-блокатор, чем у пациентов контрольной группы. Однако небольшая выборка пациентов контрольной группы и недостаточная продолжительность испытаний не позволяют сделать окончательных выводов. Более того, у пациентов с давним высокоактивным РА существует высокий фоновый риск возникновения лимфомы, что затрудняет оценку риска. В течение длительных открытых клинических испытаний Хумиры общая частота возникновения локачественных новообразований была аналогична ожидаемой в общей популяции с такими же возрастными, половыми и расовыми параметрами. Однако нельзя исключать риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, которые лечатся антагонистами ФНО.
Сообщалось об отдельных случаях развития злокачественных новообразований с летальным исходом у детей и подростков, получавших лечение блокаторами ФНО. Приблизительно половина из этих случаев – лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую. Другие случаи были представлены разными видами злокачественных новообразований, среди них сообщалось о редких случаях злокачественных новообразований, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования появлялись в среднем через 30 месяцев терапии. Большинство пациентов одновременно получали иммуносупрессанты. Эти сообщения были получены при постмаркетинговом наблюдении и поступали из разных источников, включая реестры и постмаркетинговые отчеты.
В постмаркетинговой практике очень редко у пациентов, применявших адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (редкий тип лимфомы, характеризующийся очень агрессивным течением и обычно летальным). Большинство из этих пациентов ранее получали терапию инфликсимабом в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с Хумирой должен быть тщательно оценен. Причинно-следственная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и применением адалимумаба остается неясной.
Исследований по применению Хумиры пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжение терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, не проводилось. Это следует учитывать и с осторожностью принимать решения по применению Хумиры таким больным.
У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводили PUVA-терапию, следует исключить наличие немеланомного рака кожи до и в течение периода применения Хумиры.
В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях острой и хронической лейкемии, связанной с применением ФНО-блокаторов при ревматоидном артрите, а также при других показаниях. Пациенты с ревматоидным артритом могут иметь повышенный риск развития лейкемии (почти в два раза) по сравнению с общей популяцией даже при отсутствии терапии ФНО-блокаторами.
В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого ФНО-блокатора (инфликсимаб), у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких сообщалось о более частых случаях возникновения новообразований, в основном в легких, голове и на участке шеи, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты долгое время были курильщиками. Поэтому необходимо с осторожностью применять любые блокирующие ФНО пациентам с хронической обструктивной болезнью легких и пациентам с повышенным риском возникновения новообразований на фоне курения.
В настоящее время неизвестно, влияет ли применение адалимумаба на риск развития дисплазии или рака кишечника. Все больные язвенным колитом, входящие в группу повышенного риска развития дисплазии или рака кишечника (например пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим) холангитом), или имевшие в анамнезе дисплазию или рак кишечника, должны подлежать регулярному обследованию относительно наличия дисплазии перед началом терапии и в течение всей болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию.

Аллергические реакции

В ходе клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с Хумирой, возникали редко. Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения Хумиры. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить применение Хумиры и начать соответствующую терапию.

Гематологические расстройства

Редко при применении блокаторов ФНО сообщалось о развитии панцитопении, апластической анемии. При применении Хумиры (причинно-следственная связь не выяснена) сообщалось о развитии цитопении (тромбоцитопении, лейкопении), что имело клиническое значение. Всех пациентов нужно предупредить о необходимости немедленной консультации врача при появлении симптомов, присущих заболеванию крови (таких как постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение, бледность кожи и слизистых), на фоне применения Хумиры. Следует рассмотреть необходимость прекращения применения Хумиры пациентам при подтверждении серьезных нарушений со стороны крови.
Одновременное применение с биологическими DMARDs или антагонистами ФНО.
Наблюдались серьезные инфекции во время клинических исследований сопутствующего применения анакинры и этанерцепта, что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. Ввиду характера побочных явлений, наблюдавшихся во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться при комбинации анакинры и другого блокатора ФНО. Поэтому комбинация адалимумаба и анакинры не рекомендуется.
Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими DMARDs (например, анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНО не рекомендуется, учитывая возможное повышение риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Иммуносупрессия

Во время клинических исследований Хумиры у 64 пациентов с РА случаев ингибирования гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов не наблюдалось.

Вакцинация

Пациентам при применении Хумиры можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Никаких данных о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получавших Хумиру, не существует.
Для пациентов младенческого возраста рекомендовано по возможности провести все необходимые прививки согласно календарю до начала терапии Хумирой.
Применение живых вакцин младенцам, подвергавшихся воздействию адалимумаба внутриутробно не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери в период беременности.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Применение Хумиры пациентам с хронической сердечной недостаточностью не исследовалось, однако в клинических исследованиях с другим блокатором ФНО сообщалось о более высокой частоте побочных явлений, связанных с ХСН, включая ухудшение ХСН и впервые выявленную ХСН. Сообщалось также о случаях прогрессирования ХСН у пациентов, получающих терапию Хумирой. Хумир следует с осторожностью применять пациентам с сердечной недостаточностью и под тщательным контролем их состояния (см. «Побочные реакции»).

Аутоиммунные процессы

Лечение Хумирои может вызвать появление аутоантител. Влияние длительного применения Хумиры на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, напоминающих волчанообразный синдром, лечение Хумирой необходимо прекратить.

Хирургическое вмешательство

Доступны ограниченные данные по безопасности хирургических процедур у пациентов, получающих Хумиру. Длительный период полувыведения Адалимумабу необходимо принимать во внимание, если планируется хирургическое вмешательство. Пациента, нуждающегося в хирургическом вмешательстве и находящемся на лечении Хумирой, нужно тщательно обследовать на наличие инфекций. В случае необходимости следует принять соответствующие меры. Доступны ограниченные данные по безопасности применения пациентам, которые подвергались артропластике во время терапии Хумирои.

Непроходимость тонкой кишки

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, требующей лечения хирургическим путем. Доступные данные позволяют считать, что лечение Хумирой не вызывает возникновения или прогрессирование стриктур.

Пациенты пожилого возраста

Частота развития серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших Хумиру (3,7%), выше, чем у младших пациентов (1,5%). Некоторые случаи были летальными. В клинических исследованиях принимали участие 9,5% пациентов в возрасте от 65 лет, из которых примерно 2,0% пациенты в возрасте от 75 лет. В связи с тем, что частота развития инфекций у пациентов пожилого возраста выше, применять Хумиру пациентам этой возрастной категории необходимо с осторожностью.

Дети

См. раздел подраздел «Вакцинация» выше.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время лечения и не менее пяти месяцев после введения последней дозы препарата Хумира.

Беременность

В результате проспективного анализа данных по применению адалимумаба во время беременности (приблизительно 2100 случаев беременностей, завершившихся рождением живых детей с известными последствиями, в том числе более 1500 случаев применения препарата в первом триместре) не выявлено увеличения частоты пороков развития у новорожденных.

В проспективный когортный реестр было включено 257 женщин с РА или ХК, получавших адалимумаб как минимум в течение первого триместра, и 120 женщин с РА или ХК, не получавших адалимумаб. Первичной конечной точкой была частота развития значительных врожденных пороков у новорожденных. Частота случаев беременность ей, как и завершилась рождением по крайней мере одной живой ребенка с и значительным врожденной пороком, составляла 6 из 69 (8,7 %) в группе женщин с РА, как и получали адалимумаб, и 5 из 74 (6,8%) – в группе женщин с РА, как и не применяли препарат (нескорректированное отношение шансов [ВШ] – 1,31, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,38 – 4,52). В группе женщин с ХК, как и получали адалимумаб, частота таких случаев составляла 16 из 152 (10,5%), а в группе женщин с ХК, как и не применяли препарат, соответственно 3 из 32 (9,4%) (некорректированная ВШ – 1,14, 95% ДИ – 0,31 – 4,16). В объединенной группе женщин с РА и ХК скорректировано ВШ (с поправкой на отличия на исходном уровни) составило 1,10 (95 % ДИ – 0,45 – 2,73) между женщинами, которые применяли и не применяли адалимумаб, не было обнаружено четко выраженных отличий относительно вторичных конечных точек в виде спонтанных абортов, незначительных врожденных пороков, преждевременных родов, массы тела и роста новорожденных и серьезных или оппортунистических инфекций, а также не было зарегистрировано случаев мертворождение или развития злокачественных опухолей. На интерпретацию данных могли влиять методологические ограничение исследования, в том числе малый объем выборки и нерандомизированный дизайн исследования.

В экспериментальном исследования и токсичности на обезьянах не было обнаружен признаков токсической действия на материнский организм, а также эмбриотоксической и тератогенной действия. Доклинические данные относительно постнатальной токсичности адалимумабу отсутствуют.

Поскольку адалимумаб ингибирует ФНС-α, его применение во время беременности может нарушить нормальные иммунные реакции у новорожденного ребенка. Беременным женщинам след применять адалимумаб только в случае очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных, матери которых получали адалимумаб во время беременности. Поэтому у таких новорожденных может быть повышен риск инфицирования. Применение живых вакцин (например вакцины БЦЖ) младенцам, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери в период беременности.

Кормление грудью

Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что адалимумаб экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях – от 0,1% до 1% уровня в сыворотке матери. Учитывая то, что белки иммуноглобулина G подвергаются в кишечнике протеолиза и имеют низкую биодоступность, системное влияние адалимумаба на грудных младенцев маловероятно. Следовательно, препарат Хумира можно применять в период кормления грудью.

Фертильность

Доклинические данные о воздействии адалимумаба на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Хумира может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение Хумиры может привести к возникновению вертиго и нарушению остроты зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы Хумира 

Терапию Хумирою должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии заболеваний, при которых показана Хумира. Офтальмологам рекомендовано проконсультироваться с соответствующим специалистом перед тем, как назначать терапию Хумирой. Хумиру можно вводить самостоятельно только в случае, если пациент или родители ребенка, которому назначена терапия Хумирой, прошли соответствующий инструктаж у врача по технике введения инъекции и врач подтвердил, что это возможно. Дополнительно необходимо ознакомиться с информацией о самостоятельном введении, содержащейся в упаковке. Пациент или родители ребенка, которому назначена терапия Хумирой, должны ознакомиться с информационной карточкой, также находящейся в упаковке. Во время лечения Хумирой другие сопутствующие виды терапии (например, кортикостероидами и/или иммуномодулирующими препаратами) следует просмотреть.

Ювенильный ревматоидный ( идиопатический ) артрит (ЮРА).

Полиартикулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит.

Рекомендованная доза для детей в возрасте от 2 лет с полиартикулярной формой ЮРА зависит от массы тела (таблица 1). Хумир применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Таблица 1. Дозировка Хумиры для пациентов с полиартикулярной формой ЮРА

Масса тела	Доза
От 10 кг до 30 кг	20 мг 1 раз в 2 недели
30 кг и больше	40 мг 1 раз в 2 недели

Клинический ответ согласно существующим данным обычно достигается в течение 12 недель лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение указанного срока не наблюдается ответа на лечение.

Хумир не применяют по этому показанию детям в возрасте до 2 лет.

Лекарственное средство Хумира доступно в других дозировках в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Энтезит –ассоциированный артрит.

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 6 лет зависит от массы тела (таблица 2). Хумир применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Таблица 2. Дозировка Хумиры для пациентов с энтезит -ассоциированным артритом

Масса тела	Доза
От 15 кг до 30 кг	20 мг 1 раз в 2 недели
30 кг и больше	40 мг 1 раз в 2 недели

Применение Хумиры детям до 6 лет с энтезит -ассоциированным артритом не изучалось. Лекарственное средство Хумира доступно в других дозировках в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Болезнь Крона у детей

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с болезнью Крона зависит от массы тела (таблица 3). Хумир применяют подкожно.

Таблица 3. Дозировка Хумиры для детей с болезнью Крона

Масса тела	Индукционная доза	Поддерживающая терапия, начиная с недели 4
<40 кг	40 мг в неделю 0 и 20 мг в неделю 2 Если существует потребность в более быстром ответе на терапию, можно использовать следующую схему: 80 мг в неделю 0 и 40 мг в неделю 2. Но следует учитывать, что риск побочных явлений при применении более высокой индукционной дозы возрастает.	20 мг 1 раз в 2 недели
≥40 кг	80 мг в неделю 0 и 40 мг в неделю 2 Если существует потребность в более быстром ответе на терапию, можно использовать следующую схему: 160 мг в неделю 0 и 80 мг в неделю 2. Но следует учитывать, что риск побочных явлений при применении более высокой индукционной дозы возрастает.	40 мг 1 раз в 2 недели

Для пациентов с недостаточным ответом может быть целесообразным увеличение частоты применений Хумиры:

• пациентам с массой тела < 40 кг: 20 мг 1 раз в неделю;
• пациентам с массой тела ≥ 40 кг: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение 12 недель не наблюдается клинического ответа.
Хумир не применяют по этому показанию детям в возрасте до 6 лет.
Лекарственное средство Хумира доступно в других дозировках в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Бляшечный псориаз у детей

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с бляшечным псориазом зависит от массы тела (таблица 4). Хумир применяют подкожно.

Таблица 4. Дозировка Хумиры для детей с бляшечным псориазом

Масса тела	Доза
От 15 кг до 30 кг	Начальная доза составляет 20 мг в неделе 0, затем 20 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели.
30 кг и больше	Начальная доза составляет 40 мг в неделе 0, затем 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение 16 недель не наблюдается клинического ответа. Если назначена повторная терапия Хумирой, необходимо соблюдать схему лечения, указанную выше. Безопасность применения Хумиры детям с бляшечным псориазом изучалась в среднем в течение 13 месяцев.

Применение Хумиры детям до 4 лет с бляшечным псориазом не изучалось.
Лекарственное средство Хумира доступно в других дозировках в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Увеит у детей

Рекомендованная доза для детей в возрасте от 2 лет с хроническим неинфекционным увеитом зависит от массы тела (таблица 5). Хумир применяют подкожно. Нет данных по применению Хумиры без сопутствующей терапии метотрексатом детям с увеитом.

Таблица 5. Дозировка Хумиры детям с увеитом

Масса тела	Доза
До 30 кг	20 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом
30 кг и больше	40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом

Хумир можно применять в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами . в соответствии с клиническим опытом. Начальная погрузочная доза Хумиры составляет 40 мг для пациентов с массой тела до 30 кги 80 мг для пациентов, масса тела которых 30 кги больше; Ее можно ввести за неделю до начала поддерживающей терапии. Нет клинических данных о введении начальной погрузочной дозы Хумиры детям до 6 лет. Применение Хумиры детям до 2 лет по данному показанию не обосновано. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск длительного лечения. Лекарственное средство Хумира доступно в других дозировках в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для данной группы пациентов не требуется.

Нарушение функции печени и почек

Применение Хумиры таким пациентам не исследовалось, поэтому рекомендации по изменению дозы отсутствуют.

Введение

Хумир необходимо применять под наблюдением врача. По рекомендации врача пациенты или их родители/близкие люди могут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения технике подкожного введения.

Инструкция по самостоятельному вводу

Эта инструкция объясняет, как самостоятельно вводить Хумиру своему ребенку.

Пожалуйста, внимательно прочтите ее и выполняйте шаг за шагом.

Ваш врач или медицинская сестра объяснят технику самостоятельного выполнения подкожной инъекции.

Не пытайтесь выполнить инъекцию своему ребенку до тех пор, пока вы не будете уверены в правильности приготовления и выполнения инъекции.

После соответствующего обучения Вы можете инъекции ребенку самостоятельно или с помощью членов семьи или друзей.

Используйте каждый предварительно наполненный шприц только для одной инъекции.

Не используйте шприц и сообщите Вашему врачу, если:

• если раствор помутнел, изменил цвет или содержит посторонние частицы
• если просроченный срок годности
• если жидкость замораживали или оставляли под прямыми солнечными лучами
• если шприц упал или поврежден

Не снимайте колпачок до самой инъекции. Храните Хумиру в недоступном для детей месте.

ШАГ 1

Выньте Хумиру из холодильника.
Оставьте хумиру при комнатной температуре на 15 – 30 минут перед выполнением инъекции.

• Не снимайте колпачок с иглы, пока Хумира не достигнет комнатной температуры.
• Не нагревайте Хумира любым другим способом (например, в микроволновке или в горячей воде).

ШАГ 2

Посмотрите срок пригодности лекарственного средства. Не применяйте препарат с истекшим сроком годности.

Выложите следующие предметы на чистую и ровную поверхность:

• один шприц для инъекции с Хумирой
• одну спиртовую салфетку

Хорошо вымойте и высушите руки.

ШАГ 3

Выберите места для инъекции вашему ребенку:

• передняя часть бедер или
• живот на расстоянии не меньше 5 смпупка
• каждая новая инъекция должна быть сделана на расстоянии как минимум 3 смот места предварительного ввода

Протрите спиртовой салфеткой круговыми движениями выбранное место для инъекции.

• Не вводите лекарственное средство через одежду
• Не вводите лекарственное средство в участок кожи, чувствительный, где образовался синяк, покраснение, твердое или имеющее шрамы, растяжки, или у участка с псориатическими бляшками .

ШАГ 4

Держите предварительно наполненный шприц в одной руке.

Проверьте жидкость в шприце.

• Убедитесь, что жидкость чистая и бесцветная
• Не используйте шприц, если раствор помутнел или содержит посторонние частицы
• Не используйте шприц, если он упал или поврежден.

Осторожно снимите колпачок с иглы шприца другой рукой. Не надевайте снова колпачок на иглу.

• Не прикасайтесь пальцами иглы и избегайте контакта иглы с какими-либо предметами

ШАГ 5

Держите шприц иглой вверх одной рукой на уровне глаз, чтобы вы могли видеть воздух в шприце.

Медленно нажимайте на поршень, чтобы выпустить воздух через иглу.

Это нормально увидеть каплю жидкости на конце иглы.

ШАГ 6

Держите корпус шприца одной рукой между большим и указательным пальцами так, словно держите карандаш.

Другой рукой осторожно возьмите участок очищенной кожи в складку и крепко удерживайте ее.

ШАГ 7

Одним быстрым коротким движением введите иглу полностью в кожу под углом примерно 45 градусов, после чего отпустите кожу.

Медленно нажимайте на поршень шприца, пока вся жидкость не будет введена.

ШАГ 8

Когда инъекция завершена, медленно вытяните иглу из кожи под тем же углом, что и вводили.

Прижмите место инъекции на 10 секунд ватным шариком или марлевой подушечкой.

Не трите кожу в месте инъекции.

В месте инъекции может возникать небольшое кровотечение – это нормально.

ШАГ 9

• Утилизируйте использованный шприц в соответствии с инструкциями врача, медсестры или фармацевта в соответствии с требованиями действующего законодательства.
• НИКОГДА не надевайте колпачок на иглу шприца после инъекции, Вы можете травмироваться.
• Не выбрасывайте шприцы вместе с бытовым мусором.
• Всегда держите шприц подальше от детей.

Дети

Показан для применения детям согласно разделу «Показания».

Передозировка

Максимальная доза Хумиры, переносимая человеком, не установлена. В ходе клинических исследований адалимумаба не было выявлено случаев дозолимитирующей токсичности. Пациентам назначались многократные дозы до 10 мг/кг, что не сопровождалось признаками токсичности, связанной с передозировкой. При передозировке необходимо наблюдать за пациентом относительно появления любых симптомов побочных реакций и немедленно проводить соответствующую симптоматическую терапию.

Побочные реакции Хумиры

В течение клинических испытаний.

Хумира исследовали в контролируемых клинических исследованиях и исследованиях открытого периода продолжительностью около 60 месяцев с участием 9506 пациентов с ранним и длительным ревматоидным артритом, ЮРА (полиартикулярным артритом и энтезит-ассоциированным артритом), а также с спориатитическим артритом и спориатическим артритом нерентгенографический аксиальный спондилоартрит), болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом, увеитом.

Ниже приведены данные, полученные в ходе основных контролируемых исследований, в которых 6089 пациентам применяли Хумиру и 3801 пациенту применяли плацебо или препарат сравнения в течение контролируемого периода.
В ходе основных клинических испытаний 5,9% пациентов, получавших Хумиру, и 5,4% пациентов из контрольной группы прекратили лечение из-за побочных реакций.

Общая информация по профилю безопасности

Ожидается, что приблизительно у 13% пациентов могут возникнуть реакции в месте введения, что является одной из наиболее частых побочных реакций, наблюдавшихся при применении адалимумаба в контролируемых клинических испытаниях.

Чаще сообщалось о возникновении побочных реакций в виде инфекций (таких как назофарингит, инфекции верхних отделов дыхательных путей и синусит), реакций в месте введения (покраснение, зуд, геморрагии, боль или отек), головная боль и скелетно-мышечная боль.

Антагонисты ФНО, такие как Хумира, влияют на иммунную систему, их применение может привести к снижению сопротивляемости организма к инфекциям и злокачественным новообразованиям. Во время применения Хумиры сообщалось о возникновении инфекций, которые могут представлять угрозу жизни человека и привести к смерти (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), о реактивации гепатита В и возникновении различных новообразований (включая лейкоз, лимфому и гепатолиенальную Т-клеточную).

Сообщалось также о серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакциях, а именно: панцитопении, апластической анемии, случаях центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, возникновении волчанки, волчанкоподобных состояний и синдрома Стивенса - Джонсона.
В таблице 6 представлены побочные реакции с возможной причинно-следственной связью, которые наблюдались в течение клинических и постмаркетинговых исследований у пациентов с РА, ЮРА, ПСА, аксиальным спондилоартритом (АС и нерентгенографический аксиальный спондилоартрит), ВК, ХК или псориазом. Побочные реакции отмечены органами и системами организма и частотой возникновения (≥ 1/10 – очень часто, от ≥1/100 до ˂1/10 – часто; от ≥ 1/1000 до ˂1/100 – нечасто, от ≥1/ 10000 до ˂1/1000 – редко).

Таблица 6

Органы и системы организма	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии*	очень часто	инфекции дыхательных путей (включая инфекции нижних и верхних отделов дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, ринофарингит, пневмонию, вызванную вирусом герпеса);
	часто	системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (паронихия, целлюлит, импетиго, некротический фасциит, опоясывающий герпес), инфекции уха, инфекции герпеса, герпес полости рта и инфекции зубов), инфекции половых органов (включая грибковый вульвовагинит), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов;
	нечасто	оппортунистические инфекции (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекции комплекса mycobacterium avium), туберкулез, неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)*	часто	доброкачественные новообразования, рак кожи, за исключением меланомы (включая базальноклеточную карциному и плоскоклеточную карциному);
	нечасто	лимфома**, новообразование паренхиматозных органов (включая рак молочной железы, опухоль легких и опухоль щитовидной железы), меланома**
Со стороны кровеносной и лимфатической систем*	оченьчасто	лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия;
	часто	тромбоцитопения, лейкоцитоз;
	нечасто	идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
	редко	панцитопения
Со стороны иммунной системы*	часто	гиперчувствительность, аллергия (включая сезонную аллергию)
Нарушение обмена веществ, метаболизма	очень часто	повышение уровня липидов крови;
	часто	гипокалиемия, гиперурикемия, отклонение от нормы концентрации натрия в плазме крови, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация
Психические расстройства	часто	смены настроения (включая депрессию), тревога, бессонница
Неврологические нарушения*	очень часто	головная боль
	часто	парестезия (включая гипестезию), мигрень, сжатие нервных корешков;
	нечасто	тремор, невропатия;
	редко	рассеянный склероз
Со стороны органов зрения	часто	нарушение остроты зрения, конъюнктивит, блефарит, отек глаза;
	нечасто	диплопия
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	часто нечасто	вертиго; глухота, звон в ушах
Кардиальные нарушения*	часто	тахикардия;
	нечасто	аритмия, хроническая сердечная недостаточность;
	редко	остановка сердца
Сосудистые расстройства	часто	артериальная гипертензия, приливы, гематома;
	нечасто	окклюзия артерий, тромбофлебит, аневризма аорты
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*	часто	кашель, астма, диспное;
	нечасто	хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, пневмонит
Желудочно-кишечные расстройства	очень часто	боль в животе, тошнота и рвота;
	часто	желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухой синдром (синдром Шегрена);
	нечасто	панкреатит, дисфагия, отек лица
Расстройства гепатобилиарной системы*	очень часто	повышение уровня печеночных ферментов;
	нечасто	холецистит и холелитиаз, повышение уровня билирубина, стеатоз печени
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	сыпь (включая эксфолиативную сыпь);
	часто	зуд, крапивница, экхимозы (включая пурпуру), дерматит (включая экзему), онихоклазия, повышенная потливость;
	нечасто	ночная потливость, рубцы
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	очень часто	скелетно-мышечная боль;
	часто	спазмы мышц (включая повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови);
	нечасто	рабдомиолиз, системная красная волчанка
Со стороны мочевыделительной системы	часто	гематурия, почечная недостаточность;
	нечасто	никтурия
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения*	очень часто	реакции в месте введения (включая покраснение в месте введения);
	часто	боль в груди, отек;
	нечасто	воспаление
Обследование*	Часто частота неизвестна	коагуляция и нарушение свертывающей системы крови (включая удлинение активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ)), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двуцепной ДНК), повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови; Увеличение массы тела***
Повреждения, отравления и процедурные осложнения*	часто	медленное заживление

*См. См. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные эффекты».

** Включая открытый период исследований.

*** Среднее изменение массы тела от начального уровня при применении адалимумаба по показаниям для взрослых пациентов было в пределах от 0,3 кгдо 1,0 кгпо сравнению с от (минус) -0,4 кг 0,4 кгдля группы плацебо в течение периода лечения 4–6 месяцев. Увеличение массы тела на 5–6 кг также наблюдалось во время долгосрочных исследований со средней продолжительностью экспозиции примерно 1–2 года без контрольной группы, в частности, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Механизм, обуславливающий такой эффект, неизвестен, но, вероятно, он связан с противовоспалительным действием адалимумаба.

Дети

Обычно побочные реакции, возникающие у детей, были одинаковыми по частоте и характеру с побочными реакциями, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Реакции в месте ввода

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей, получавших Хумиру, в 12,9% случаев развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек) по сравнению с 7,2% пациентов контрольной группы.

Большинство реакций были легкими и вообще не нуждались в отмене препарата.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей уровень инфекций составил 1,51/ пациенто -год в группе пациентов, получавших Хумиру, и 1,46/ пациенто-год в контрольной группе пациентов. Уровень серьезных инфекций составил 0,04/ пациенто -год в группе пациентов, получавших Хумиру, и 0,03/пациенто -год в контрольной группе пациентов. В основном это были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжили применять Хумиру после выздоровления.

В контролируемых и открытых исследованиях у взрослых и детей сообщалось о развитии тяжелых инфекций (редко с летальным исходом): туберкулеза (в том числе милиарной и внелегочной локализации) и инвазивных оппортунистических инфекций (таких как диссеминированный гистоплазмоз, пневмоцистная пневмония, аспергия).

Образование и лимфопролиферативные расстройства

В течение клинических исследований адалимумаба у детей с ЮРА (полиартикулярным артритом и энтезит- ассоциированным артритом) злокачественных новообразований не наблюдалось (n = 249, 655,6 пациенто -года).
Дополнительно не наблюдалось злокачественных новообразований в клинических исследованиях у детей с болезнью Крона (n = 192; 498,1 пациенто -года), бляшечным псориазом (n = 77; 80,0 пациенто -года), увеитом (n = 60; 58,4 пациента – года).

Во время контролируемых периодов основных исследований применения Хумиры взрослым в течение по меньшей мере 12 недель у пациентов с ревматоидным артритом от средней до высокой степени активности, пациентов с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим аксиальным гидраденитом, увеитом и псориазом уровень новообразований (за исключением лимфомы и нееланомного рака кожи) составлял (95% доверительный интервал) 6,8 (4,4; 10,5) на 1000 пациент -лет у 5291 пациента, принимавших Хумиру, по сравнению с уровнем 6,3 (3,4; 11,8) на 1000 пациенто -лет у 3444 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца в группе применения Хумиры и 3,8 месяца у пациентов контрольной группы).

Уровень немеланомного рака кожи (95% доверительный интервал) составил 8,8 (6,0; 13,0) на 1000 пациенто-лет у пациентов, принимавших Хумиру, и 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пациенто-лет у пациентов контрольной группы. Среди приведенных случаев частота возникновения рака кожи, плоскоклеточной карциномы (95% доверительный интервал) составляла 2,7(1,4; 5,4) на 1000 пациенто -лет у пациентов, принимавших Хумиру, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациенто -лет у пациентов контрольной группы.
Уровень лимфом (95% доверительный интервал) составлял 0,7 (0,2; 2,7) на 1000 пациенто -лет у пациентов, принимавших Хумиру, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациенто- лет у пациентов контрольной группы.

Темпы развития новообразований, которые наблюдались (за исключением лимфомы и нееланомного рака кожи), составляют примерно 8,5/1000 пациентов в контролируемых исследованиях и в исследованиях открытого периода, которые еще продолжаются и уже завершены. Темпы развития немеланомного рака кожи составляли примерно 9,6/1000 пациенто -лет, а темпы развития лимфом – примерно 1,3/1000 пациенто -лет. Эти исследования продолжались примерно 3,3 года и включали 6427 пациентов, получавших Хумиру по крайней мере в течение 1 года или у которых новообразования возникли в течение года от начала терапии, что составляет более 26439 пациенто -лет терапии.

Аутоантитела

В ходе клинических исследований ревматоидного артрита 1–5 фазы пациентам несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител . В этих контролируемых исследованиях у 11,9% пациентов, принимавших Хумиру , и у 8,1% пациентов группы плацебо сообщалось о положительных титрах, при активном мониторинге лечения наблюдались отрицательные титры антинуклеарных антител на 24 недели.

У двух пациентов (из 3989 пациентов с РА, ПСА и АС, получавших Хумиру в течение клинических испытаний) развились признаки волчанообразного синдрома (впервые обнаруженного), исчезнувших после прекращения лечения. Ни у одного пациента не развились люпус – нефрит или поражение центральной нервной системы. Влияние длительного применения Хумиры на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

Псориаз

Сообщалось о новых случаях возникновения псориаза, включая пустулезный псориаз и ладонно -подошвенный псориаз, а также о случаях ухудшения течения псориаза на фоне лечения ФНО-блокаторами, включая Хумиру. Большинство пациентов получали параллельно иммуносупрессанты (например, метотрексат, кортикостероиды). Некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации. У большинства пациентов наблюдалось улучшение течения псориаза после отмены блокатора ФНО. У некоторых пациентов наблюдался рецидив псориаза после повторной попытки применения различных блокаторов ФНО. В тяжелых случаях, а также если улучшения не наблюдается или наоборот, течение псориаза ухудшается, несмотря на местное лечение, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения Хумиры.

Активность печеночных ферментов

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы (40 мг подкожно 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом в течение контролируемого периода продолжительностью от 4 до 104 недель повышение АЛТ (аланинтрансаминаза) в 3 или более раз от верхнего предела нормы 3,7% пациентов, получавших Хумиру, и 1,6% пациентов контрольной группы. Поскольку многие пациенты в этих исследованиях принимали лекарства, вызывающие повышение уровня печеночных ферментов (например, НПВС, метотрексат), взаимосвязь между Хумирой и повышением уровня печеночных ферментов не выяснена.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы (начальная доза 160 мг и 80 мг или 80 мг и 40 мг в 1-й и 15 день соответственно, а затем 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с болезнью Крона с длительностью контролируемого периода от 4 до 52 нед повышение АЛТ в 3 или более раз от верхнего предела нормы наблюдалось у 0,9% пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы (начальная доза 160 мг и 80 мг в 1 и 15 день соответственно, затем 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с язвенным колитом с продолжительностью контролируемого периода от 1 до 52 недель повышения АЛТ в 3 или более раз от верхнего предела нормы наблюдалось у 1,5% пациентов, получавших Хумиру, и у 1,0% пациентов контрольной группы.
В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы (начальная доза 80 мг, затем 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с бляшечным псориазом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 1 8% пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 160 мг и 80 мг на 1-й и 15 день соответственно, а затем 40 мг 1 раз в неделю) с участием пациентов с гнойным гидраденитом с длительностью контролируемого периода от 12 до 16 недель повышения АЛТ в 3 или больше раз от верхней границы нормы наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших Хумиру, и у 0,6% пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 80 мг (неделя 0), а затем, начиная с недели 1, по 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с увеитом с продолжительностью контрольного периода до 80 недель (представлены средние значения 166,5 дня и 105 дней в группе терапии Хумирой и контрольной группе соответственно) повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 2,4% пациентов, получавших Хумиру, и у 2,4% пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы (40 мг каждые две недели) с участием пациентов с аксиальным спондилоартритом ( анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом) с продолжительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней,1% пациентов, получавших Хумиру, и 0,8% пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы с участием пациентов в возрасте 4–17 лет с полиартикулярным артритом и пациентов в возрасте 6–17 лет с энтезит -ассоциированным артритом повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 6,1% пациентов, получавших Хумира и 1,3% пациентов контрольной группы. Большинство случаев повышения АЛТ наблюдалось во время сопутствующей терапии метотрексатом. Не наблюдалось повышение АЛТ в 3 или более раз от верхнего предела нормы в клинических исследованиях 3 фазы у пациентов с полиартикулярным артритом в возрасте 2–4 лет.

В клиническом исследовании 3 фазы с участием детей с болезнью Крона, где была оценена эффективность и безопасность двухкратного по отношению к массе тела режима дозирования с последующим приведением в режим дозирования в соответствии с массой тела с продолжительностью терапии до 52 недель, повышение АЛТ в 3 или более раз. выше верхней границы нормы наблюдалось у 2,6% (5/192) пациентов, 4 из которых получали Хумиру на фоне одновременного применения иммуносупрессантов.

Для всех показаний в клинических испытаниях пациенты имели бессимптомное повышение уровня АЛТ и в большинстве случаев повышение было преходящим на фоне длительного лечения. Однако были очень редки постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и менее серьезные печеночные реакции, которые могут привести к печеночной недостаточности, такие как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у больных, получавших адалимумаб. Причинно-следственная связь с адалимумабом остается не выясненной.

Сопутствующая терапия с азатиоприном /6-меркаптопурином.

В исследованиях у взрослых пациентов с болезнью Крона, получавших Хумиру в комбинации с азатиоприном /6-меркаптопурином, наблюдалось повышение частоты возникновения новообразований и тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию Хумерой.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в течение постмаркетингового наблюдения или 4 фазы клинических испытаний (таблица 7).
Поскольку данная информация предоставляется добровольно, не всегда есть возможность достоверно оценить частоту таких осложнений и причинно-следственную связь.

Таблица 7

Органы и системы организма	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	дивертикулит
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)*	гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лейкоз, карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи), саркома Капоши
Со стороны иммунной системы*	анафилаксия, саркоидоз, васкулит
Неврологические нарушения*	демиелинизующие расстройства (например неврит зрительного нерва, синдром Гийена – Барре), инсульт
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	легочная эмболия, плевральный выпот, легочный фиброз
Желудочно-кишечные расстройства*	перфорация кишечника
Расстройства гепатобилиарной системы*	гепатит, реактивация гепатита В, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки	кожный васкулит, синдром Стивенса – Джонсона, ангионевротический отек, новые случаи или ухудшение течения псориаза (в том числе ладонно-подошовного пустулезного псориаза), мультиформная эритема, алопеция, ухудшение симптомов дерматомиозита, лихия
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	волчовидный синдром
Сердечно-сосудистые расстройства	инфаркт миокарда
Общие нарушения и реакции в месте введения*	пирексия

*Подробнее см. в разделах «Противопоказания», «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Срок годности

2 года.

Не следует применять препарат по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в оригинальной картонной упаковке. Не замораживайтесь.
Возможно хранение при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение не более 14 суток в защищенном от света месте. Не использовать через 14 суток после извлечения из холодильника (даже если препарат был снова помещен в холодильник).

Упаковка

По 0,2 мл раствора в предварительно наполненном однодозовом шприце. 
По 1 шприцу вместе с 1 салфеткой, пропитанной 70% изопропиловым спиртом, помещают в контурную ячейковую упаковку. По 2 шприца (в контурной ячеистой упаковке с 1 салфеткой каждый) в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.