Воритаб 200 мг таблетки №10

Воритаб-200 (Voritab-200) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит

• 50 мг или 200 мг вориконазола;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, стеарат магния, калия полакрилин, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета (для 50 мг); продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до слабо желтого цвета, с риской для разделения с одной стороны. Допускается мраморность (для 200 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТН J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартальный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027/63). Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации клинических исследований идентифицировал положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность.

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Кандида (включая резистентный к флуконазолу вид С. Крусей и резистентные штаммы С. glabrata и С. альбиканцы) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Аспергилл. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Сцедоспорий или Фузариоз, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для разных видов Аспергилл, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, разных видов Кандида, включая С. альбиканс, С. glabrata, С. Крусей, С. парапсилезда С. тропический, ограниченного количества штаммов видов С. Дублин, С. невидимыйда С. Гильермонди, разных видов Сцедоспорий, включая S. apiospermum, S. prolificans, и разных видов Фузариоз.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол (часто как с частичным, так и полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Альтернария, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus., разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами пенициллиум, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Трихоспорон, включая инфекции, вызванные Т. бейгелий.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Акремоний,Альтернария,биполярная, Кладофиалофора, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстрировано in vitro активность препарата против разных видов изогнутый и разных видов Споротрикс, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки.

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. альбиканс, С. парапсилез, С. тропический, С. голыйда С. Крусей, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола против разных видов Кандида не одинакова. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Кандида к уровню вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST.

Видеть Кандида	Пределовые значения MIC (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
грибковые микроорганизмы албиканс1	0,06	0,25
Кандида Дублин1	0,06	0,25
Кандида гладкая	Доказательные данные недостаточны
Кандида Крусей	Доказательные данные недостаточны
Кандида парапсилез1	0,125	0,25
Кандида тропическая1	0,125	0,25
Кандида гильермондии2	Доказательные данные недостаточны
Невидовые контрольные точки для Кандида3	Доказательные данные недостаточны
Аспергилл фумигатус4	1	1
Аспергиллы нидуланс4	1	1
Аспергилл желтый	Доказательные данные недостаточны5
Аспергилл Нигер	Доказательные данные недостаточны5
Аспергилл терреус	Доказательные данные недостаточны5
Точки останова, не связанные с видами6	Доказательные данные недостаточны5
1 Штаммы со значениями MIC выше предела чувствительности/промежуточной (S/I) редки или еще не сообщаются. Тесты на идентификацию и противогрибковую чувствительность любого изолята необходимо повторить, и если результат подтвердится, изолят отправить в референтную лабораторию. Пока нет доказательств клинического ответа на подтвержденные изоляты из МИК выше текущей границы резистентности, их следует сообщать как резистентные. Клинический ответ у 76% был достигнут при инфекциях, вызванных нижеперечисленными видами, когда MIC были ниже или равны эпидемиологическим порогам. Потому популяции дикого типа К. альбиканс, К. Дублин, C. парапсилез и С. тропический считаются восприимчивыми. 2 Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для С. альбиканс. 3 Предельные значения, не относящиеся к видам, были определены в основном на основе данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов Кандида. Они предназначены только для организмов, у которых нет определенных контрольных точек. 4 Область технической неопределенности (ATU) составляет 2. Сообщите как R со следующим комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) вориконазол можно использовать при обеспечении достаточного влияния». 5 Коэффициенты ECOFF для этих видов обычно в два раза выше, чем для А. фумигатус. 6 Предельные точки, не связанные с видами, не определены.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против разных видов Аспергилл. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживания пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 1 Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен пероральным применением дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2–85 дней). После терапии внутривенно медиана длительность применения вориконазола перорально составляла 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как относительно продолжительности периода до наступления летального исхода, так и продолжительности периода до отмены. препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией. Кандида из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 нед после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Точка времени	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Кандида (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), при которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду грибковые микроорганизмы албиканс, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. Крусей (у всех – полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

• виды Сцедоспорий: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных С. апиоспермум (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных С. плодовитые (у обоих – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая разные виды Сцедоспорий;
• виды Фузариоз: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживаемость без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице ниже.

Критерии эффективности	Вориконазол Н=224	Итраконазол Н=241	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность в день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность в день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания ко дню 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

• * Первичный критерий эффективности исследования.
• ** Разница в соотношениях, значения 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, т.е. эффективность на день 180, для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность в день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

• * Первичный критерий эффективности исследования.
• ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.
• *** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Критерии эффективности	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность в день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

• * Первичный критерий эффективности исследования.
• ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.
• *** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первоначальным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95,5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года составил 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента младенческого возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнимых многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составляла 64,3% (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40% (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8% (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент завершения лечения составила 85,7% (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70% (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9% (8 из 9) у пациентов от 2 до 12 лет и 62,5% (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QT_с. Для оценки влияния опытных средств на интервал QT_с здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QT_с по сравнению с начальным уровнем 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QT_с не достигло ≥60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетику вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики и быстрота, а именно – абсорбция, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC_т) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим нагрузочных доз не использовать, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с C_Макс через 1–2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров равны C_Макс и AUC_тснижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследование in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследование in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Стать. В исследовании многократного применения вориконазола перорально равны C_Макс и AUC_т у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет).В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Следовательно, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально равны C_Макс и AUC_т у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней C_Макс и AUC_т у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых людей были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендованная доза для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей в возрасте 12–17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки в первый день, сопровождавшиеся последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUC_т у взрослых после применения погрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUC_ту детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сравнима с AUC_т у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUC_т у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сравнима с AUC_т у взрослых после применения 200 мг 2 раза в день перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг будет внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При приеме внутрь биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сравнима таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит путем, подобным таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции, дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применение разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин), степень тяжести нарушения функции почек фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы крови было похоже у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения препарата перорально уровень AUC_тбыл подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические свойства.

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Кандида (включая С. Крусей), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Сцедоспорий и Фузариоз.
• Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями вориконазол следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания Воритаба-200

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином и ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT_с и изредка – до развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вориконазола с луразидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции луразидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450, в частности, это касается веществ, метаболизирующихся CYP3A4, , хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT._с. В случаях, когда вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах 80–125 %; ↑ – выше 80–125 %; ↓ – ниже 80–125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUC_т– площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC_т – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC_0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 3.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT.с и редко – до развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день* Эфавиренз 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	СМакс эфавирензу ↑ 38 % АУКт эфавирензу ↑ 44 % СМакс вориконазол ↓ 61 % АУКт вориконазол ↓ 77% По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: СМакс эфавиренза ↔ АУКт эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: СМакс вориконазол ↑ 23% АУКт вориконазол ↓ 7%	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применение»).
Алкалоиды спорыньи, включая, но не ограничиваясь: эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Луразидон (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не был исследован, он может значительно повышать концентрацию луразидона в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, возможно, он значительно повышает концентрацию налоксегола в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)	СМакс вориконазол ↓ 69% АУКт вориконазол ↓ 78% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: СМакс вориконазол ↓ 4% АУКт вориконазол ↓ 32% СМакс рифабутина ↑ 195 % АУКт рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: СМакс вориконазол ↑ 104 % АУКт вориконазол ↑ 87%	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) ( см. раздел «Способ применения и дозы». При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (например, увеитом).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)	СМакс вориконазол ↓ 93% АУКт вориконазол ↓ 96%	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в день) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	СМакс и AUCт ритонавир ↔ СМакс вориконазол ↓ 66% АУКт вориконазол ↓ 82 % СМакс ритонавира ↓ 25 % АУКт ритонавира ↓ 13 % СМакс вориконазол ↓ 24% АУКт вориконазол ↓ 39%	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не преобладает.
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение из 400 мг вориконазола разово)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазол ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Толваптан (субстрат CYP3A)	Несмотря на то, что вориконазол не был исследован, он может значительно повышать концентрацию толваптана в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Хотя исследования не проводились, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрацию венетоклакса в плазме.	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. «Противопоказания»). Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, во время стабильной ежедневной дозировки; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки	СМакс вориконазол ↑ 57% АУКт вориконазол ↑ 79% СМакс флуконазола – н/з АУКт флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо во избежание этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин (Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	СМакс вориконазол ↓ 49% АУКт вориконазол ↓ 69% СМакс фенитоина ↑ 67 % АУКт фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: СМакс вориконазол ↑ 34% АУКт вориконазол ↑ 39%	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Летермовер (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	СМакс вориконазол ↓ 39% АУК0-12 вориконазол ↓ 44% С12 вориконазол ↓ 51 %	Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола и летермовера, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола.
В стекле (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не был исследован, он может повышать концентрацию гласдегиба в плазме крови и риск удлинения интервала QTc.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, доброфениб, дазатиниб, нилотиниб, суннитин, ибрутиниб, рыбоциклиб) (субстраты CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется уменьшить дозу ингибитора тирозинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать продление протромбинового времени.	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов.
Ивакофтор (субстрат CYP3A4)	Хотя исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом будет возрастать риск побочных эффектов.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины, Мидазолам (0,05 мг/кг внутривенно однократно), Мидазолам (7,5 мг пероральная разовая доза) Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам) (субстраты CYP3A4)	В независимом опубликованном исследовании, AUC мидазолама0-∞↑ 3,7 раза. В независимом опубликованном исследовании, Макс мидазолама ↑ 3,8 раза AUC мидазолама 0-∞↑ 10,3 раза. Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию других бензодиазепинов в плазме крови, метаболизирующихся CYP3A4, и вызывать длительный седативный эффект.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) Эверолимус Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: СМакс сиролимуса ↑ в 6,6 раз, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз. Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови. СМакс циклоспорина ↑ 13 % АУКт циклоспорина ↑ 70 % СМакс такролимуса ↑ 117 % АУКт такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса (см. «Особенности применения»). В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами.После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами.После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу.
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: СМакс оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)	СМакс R-метадону (активного) ↑ 31 % АУКт R-метадону (активного) ↑ 47 % СМакс S-метадон ↑ 65% АУКт S-метадону↑ 103 %	Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово)	СМакс S-ибупрофена ↑ 20 % АУК0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % СМакс диклофенака ↑ 114 % АУК0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	СМакс омепразол ↑ 116% АУКт омепразол ↑ 280% СМакс вориконазол ↑ 15% АУКт вориконазол ↑ 41% Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может ингибироваться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/Этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	СМакс этинилэстрадиола ↑ 36 % АУКт этинилэстрадиола ↑ 61 % СМакс норэтистерон ↑ 15% АУКт норэтистерон ↑ 53% СМакс вориконазол ↑ 14% АУКт вориконазол ↑ 46%	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: АУК0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз. В независимом опубликованном исследовании: АУК0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно сходных с альфентанилом опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни метаболизированных статинов CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизируемыми CYP3A4, следует рассмотреть возможность снижения дозы статина.
Производные сульфонилмочевины, включая, но не ограничиваясь: толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию.	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка, включая, но не ограничиваясь: винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов.	Рекомендуется рассмотреть целесообразность понижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ, включая, но не ограничиваясь: саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. исследованиеin vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ.	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть возможность коррекции дозы.
Третиноин (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию третиноина и риск побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия).	Во время лечения вориконазолом и после его прекращения рекомендуется коррекция дозы третиноина.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки)	СМакс вориконазол ↑ 18% АУКт вориконазол ↑ 23%	Не требует коррекции дозы.
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки)	СМакс дигоксина ↔ АУКт дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	СМакс вориконазол ↔ АУКт вориконазол ↔ СМакс индинавира ↔ АУКт индинавира ↔	Не требует коррекции дозы.
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	СМакс и АУКт вориконазол ↔ СМакс и АУКт вориконазол ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.	Не требует коррекции дозы.
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г единовременно)	СМакс и AUCт микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы.
Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно)	СМакс преднизона ↑ 11 % АУК0-∞ преднизона ↑34 %	Не требует коррекции дозы. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать по дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел«Особенности применения»).
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки)	СМакс и AUCт вориконазол. ↔	Не требует коррекции дозы.
Флуклоксациллин (Индуктор CYP450)	Сообщалось о значительном понижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг по поводу потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Особенности применения препарата

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QT_с. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, способствующими развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT_с;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптомных аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QT_с.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и на протяжении лечения (см. «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT_с разового применения вориконазола в дозах до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обратимы и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, АСТ и АЛТ) в начале применения вориконазола и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность. СПрименение вориконазола дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциальный повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата и т.п.). Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи или болезнь Боуэна, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен регулярно и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы или Боуэна применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).
• Эксфолиативные реакции со стороны кожи.
• Сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. использование вориконазола. При появлении высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений следует прекратить применение препарата.

Явления со стороны надпочечников

Известно об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол, а также о надпочечниках у пациентов, получавших азолы с сопутствующим кортикостероидом или без него. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым угнетением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом угнетение метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и угнетению надпочечников (см. раздел «Особенности применения»). Также сообщалось о синдроме Кушинга с или без дальнейшей надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами.

Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением по дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. ). Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при развитии признаков и симптомов синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы вориконазола (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая Боуэна), связанные с длительным применением вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарную консультацию врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов о возможном нарушении функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат в/в.

• Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный карцином кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточной карциномы, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» другие виды взаимодействий»).

Глаздегиб (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола повысит концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличит риск продления интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»). Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизируемыми CYP3A4, приведет к повышению концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риску развития побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких, как увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риском (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозовом режиме недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QT_с), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). »). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила продлевается в 4 раза, одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC_0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений_Макс и AUC_твориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избегание данного эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превосходит потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью.

Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии вориконазолом.

Фертильность.

Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например, управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы Воритаб-200

Вориконазол следует применять не менее 1 часа перед или после приема пищи.

Перед началом применения вориконазола и его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима доз нагрузки перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с в/в на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Схема применения	При пероральном применении
	Пациенты с массой тела 40 кг или больше*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Погрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в день

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начать в день трансплантации; Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы. Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения » и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел Фармакокинетика).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение вориконазола ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Препарат следует применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата детям до 2 лет не установлены.

Детям 2–12 лет и детям 12–14 лет с массой тела < 50 кгрекомендуется такая схема лечения:

Таблица 5.

Схема применения	Внутривенно	Перорально
Погрузочная доза (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола, примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2–12 лет и детям 12–14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применяли максимальную дозу 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу следует снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщали о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции Воритаба-200

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациента, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов по исследованиям профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или с аспергиллезом и здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям относились ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем, побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных относительно 1873 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях (1603) и профилактике (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Часто: плоскоклеточная карцинома или болезнь Боуэна.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопения, тромбоцитопения², лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония³, парестезия, сонливость, головокружение

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия⁴, экстрапирамидные расстройства⁵, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения⁶.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва⁷, отек диска зрительного нерва⁸, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: понижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание⁹.

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит¹⁰.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчекаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, фототоксичность, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона (SJS), пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боли в спине.

Нечасто: артрит, периостит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица¹¹, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

• * Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.
• ¹Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.
• ² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.
• ³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.
• ⁴ Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.
• ⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.
• ⁶ См. раздел пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".
• ⁷ После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).
• ⁸ См. раздел См. раздел «Особенности применения».
• ⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.
• ¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.
• ¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерх , снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения. См. раздел «Особенности применения».

Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний было легким или умеренным по степени тяжести. Однако также сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. при использовании вориконазола. При появлении высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений следует прекратить применение препарата.

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение вориконазола следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробки печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/ 283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являющимися реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3% пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола.

Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием 288 детей в возрасте 2–12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), которые применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых), отмечена в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт показывает, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщали о последующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1) ), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Сообщалось о развитии реакции фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Постмаркетинговый опыт показывает, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.