Визкью 120 мг/мл раствор для инъекций №1

Визкью (Vsiqq) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: Бролуцизумаб

• 1 флакон содержит 27,6 мг бролуцизумаба в 0,23 мл раствора (120 мг/мл).

Это обеспечивает полезную сумму доставки разовой дозы 0,05 мл раствора, содержащего 6 мг бролл уцизумаба.

другие составляющие: цитрат натрия, сахароза, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий водный раствор от бесцветного до слабого коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при сосудистых заболеваниях глаз. Антинеоваскуляризационные средства. Бролуцизумаб. Код ATХ S01L A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный Fv-(scFv)-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела с молекулярной массой ~26 кДа.

Повышенный уровень передачи сигнала через путь фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) ассоциируется с патологическим глазным ангиогенезом и отеком сетчатки. Бролуцизумаб имеет высокое сродство с изоформами VEGF-A (например, VEGF110, VEGF121 и VEGF165), в связи с чем предотвращает прикрепление VEGF-A к его рецепторам VEGFR-1 и VEGFR-2. Следствием этого является угнетение пролиферации эндотелиальных клеток с понижением патологической неоваскуляризации и проницаемости сосудов.

Воздействие на фармакодинамику

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ГТД)

В ходе исследований HAWK и HARRIER анатомические параметры, связанные с кровотоком и жидкостью, характерными для хориоидальной неоваскуляризации (ХНО), были частью оценок активности заболевания, которые использовались для принятия решений по лечению. Снижение показателей толщины центральной зоны сетчатки (central subfield thickness) и при наличии интраретинальной/субретинальной жидкости (IRF/SRF) или жидкости под пигментным эпителием (sub-RPE) наблюдалось у пациентов. и после начала лечения и к 48-й и 96-й неделе.

На 16-й неделе снижение CST было статистически значимым при приеме бролуцизумаба по сравнению с афлиберсептом в обоих исследованиях (HAWK: -161 против -134 микрон; HARRIER: -174 против -134 микрон). Такое снижение CST также было статистически значимым на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем (HAWK: -173 против -144 микрон; HARRIER: -194 против -144 микрон) и сохранялось до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: -175 против -149 микрон;HARRIER: -198 против -155 микрон).

На 16-й неделе разница в процентном отношении между пациентами с IRF- и/или SRF-жидкостью была статистически значимой при приеме бролуцизумаба по сравнению с афлиберсептом в обоих исследованиях (HAWK: 34% против 52%; HARRIER: 29% против 45%). Такая разница также была статистически значима на 48-й неделе (HAWK: 31% против 45%; HARRIER 26% против 44%) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: 24% против 37%; HARRIER: 24 % против 39%).

На 16-й неделе разница в процентном отношении между пациентами с sub-RPE-жидкостью была статистически значимой при приеме лекарственного средства Визкью по сравнению с афлиберсептом в обоих исследованиях (HAWK: 19% против 27%; HARRIER: 16% против 24%). Такая разница также была статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 14% против 22%; HARRIER: 13% против 22%) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: 11% против 15%; HARRIER: 17% против 22%).

В этих исследованиях для пациентов, получавших лечение бролуцизумабом, уменьшение размера поражения ХНО наблюдалось уже на 12-й неделе и на 48-й и 96-й неделе после начала лечения.

Диабетический масекулярный отек (ДМН)

В ходе исследований KESTREL и KITE связанные анатомические параметры были частью оценок активности заболевания, которые использовались для принятия решений по лечению. Снижение показателей толщины центральной зоны сетки (CST) и наличия интраретинальной/субретинальной жидкости (IRF/SRF) наблюдалось у пациентов, получавших препарат Визкью уже через 4 недели после начала лечения и до 52-й.

Клиническая эффективность и безопасность

Неоваскулярная (экссудативная) ГТД

Безопасность и эффективность бролуцизумаба оценивались в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойно слепых исследований фазы III с активным контролем (HAWK и HARRIER) у пациентов с неоваскулярным (эксудативным) ГТД. В двух исследованиях в течение двух лет принимали участие 1817 пациентов (1088 получали лекарственное средство Визкью и 729 получали препарат сравнения афлиберсепт). Возраст пациентов был в диапазоне от 50 до 97 лет, средний возраст – 76 лет.

В обоих исследованиях после первых трех ежемесячных доз (0-я, 4-я и 8-я неделя) пациенты принимали бролуцизумаб каждые 12 недель с возможностью корректировки до 8 недель на основании активности заболевания. Активность заболевания оценивалась врачом в течение первого 12-недельного периода (на 16-й и 20-й неделе от рандомизации) и каждого последующего планового визита каждые 12 недель. Кратность инъекций у пациентов, у которых выявлена активность заболевания пахота (например, снижение остроты зрения, увеличение толщины центральной зоны сетчатки (CST) и/или наличие интраретинальной и субретинальной жидкости (IRF/SRF, subRPE)) при любом визите ограничивалось 8-недельным периодом. Препарат сравнения афлиберсепт вводился каждые 8 недель после первых 3 месячных доз.

Результаты

Первоначальной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было изменение исходного уровня показателя максимально корректированной остроты зрения (best correctod visual acuity – BCVA) к 48-й неделе согласно таблице оценки остроты зрения ETDRS (early treatment diabetic retinopathy study – ETDRS). Первоначальной целью была демонстрация не меньшей эффективности бролуцизумаба против афлиберсепта. В обоих исследованиях бролуцизумаб (введение препарата каждые 12 нед/8 нед) продемонстрировал не меньшую эффективность, чем афлиберсепт в дозе 2 мг (введение препарата каждые 8 нед). Улучшение остроты зрения, наблюдавшееся в первый год исследований, сохранялось в течение второго года исследований.

Подробные результаты обоих исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки остроты зрения на 48-й и 96-й неделе во время исследований фазы III

(HAWK и HARRIER)

Результат эффективности	Неделя	HAWK			HARRIER
		Лекарственное средство Визкью(n=360)	Афлиберсепт 2 мг (n = 360)	Разница (95% ДИ) бролуцизумаб – афлиберсепт	Лекарственное средство Визкью(n=370)	Афлиберсепт 2 мг (n = 369)	Разница (95% ДИ) бролуцизумаб – афлиберсепт
Среднее изменение показателя остроты зрения с максимально возможной коррекцией (BCVA) от исходного уровня (согласно таблице оценки остроты зрения ETDRS)	48	6,6 (SE = 0,71)	6,8 (SE = 0,71)	-0,2 (-2,1; 1,8) P < 0,0001a)	6,9 (SE = 0,61)	7,6 (SB = 0,61)	-0,7 (-2,4; 1,0) P < 0,0001a)
	36–48b)	6,7 (SE = 0,68)	6,7 (SE = 0,68)	0,0 (-1,9; 1,9) P < 0,0001a)	6,5 (SE = 0,58)	7,7 (SE = 0,58)	-1,2 (-2,8; 0,4) P = 0,0003a)
	96	5,9 (SE = 0,78)	5,3 (SE = 0,78)	0,5 (-1,6; 2,7)	6,1 (SE = 0,73)	6,6 (SE = 0,73)	-0,4 (-2,5; 1,6)
% пациентов, достигших повышения остроты зрения на не менее 15 букв	48	33,6	25,4	8,2 (2,2; 15,0)	29,3	29,9	-0,6 (-7,1; 5,8)
	96	34,2	27,0	7,2 (1,4; 13,8)	29,1	31,5	-2,4 (-8,8; 4,1)
% пациентов, у которых острота зрения снизилась (%) (потеря остроты зрения с максимально возможной коррекцией на > 15 букв)	48	6,4	5,5	0,9 (-2.7, 4.3)	3,8	4,8	-1,0 (-3,9, 2,2)
	96	8,1	7,4	0,7 (-3,6; 4,6)	7,1	7,5	-0,4 (-3,8; 3,3)

BCVA – максимально корректируемая острота зрения; отсутствующие данные вводили методом последнего наблюдения, перенесенного вперед (last observation carried forward – LOCF).

ETDRS: Исследования по изучению раннего лечения диабетической (ретинопатии
SE: стандартная погрешность

^a) P – величина, касающаяся подтверждения гипотезы о не меньшей эффективности с пределом не меньшей эффективности, равной 4 буквам.

^b) Основная вторичная конечная точка, учитывающая различия в периоде лечения бролуцизумабом и афлиберсептом.

Улучшение остроты зрения было достигнуто у 56% и 51% пациентов, принимавших бролуцизумаб в дозе 6 мг каждые 12 недель на 48-й неделе, и у 45% и 39% пациентов на 96-й неделе в исследованиях HAWK и HARRIER соответственно. Среди пациентов, определенных как соответствующие критериям для достижения 12-недельного интервала в течение первых 12 недель, 85% и 82% пациентов оставались на терапии каждые 12 недель до 48-й недели. Среди пациентов, получавших терапию каждые 12 недель на 48-й неделе, 82% и 75% получали терапию каждые 12 недель до 96-й недели.

Результаты эффективности лечения во всех подгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остроте зрения, начальной толщине сетчатки, типу повреждения, размеру повреждения, состоянию жидкости) в каждом исследовании были в общем сопоставимыми с таковыми в общей популяции.

Активность заболевания оценивалась по изменению показателя остроты зрения и/или анатомических параметров, включая толщину центрального сектора сетчатки (CST) и/или наличие интра- и субретинальной жидкости (IRF/SRF, sub-RPE). Активность заболевания оценивалась в течение всего периода исследований. Анатомические признаки активности заболевания снижались на 48-й и 96-й неделе лечения бролуцизумабом по сравнению с афлиберсептом (см. раздел Фармакодинамика).

Разница в процентном отношении между пациентами с активностью заболевания на 16-й неделе была статистически значимой при приеме бролуцизумаба по сравнению с афлиберсептом (24% против 35% при исследовании HAWK, p = 0,0013; 23% против 32% при исследовании HARRIER, p=0,0021).

В обоих исследованиях бролуцизумаб продемонстрировал клиническую значимость по сравнению с исходным уровнем в предварительно заданной вторичной конечной точке эффективности результатов лечения по оценке пациента согласно анкете для оценки зрительной функции, разработанной Национальным офтальмологическим институтом США (National Eye InstituteVisual Function Questionnaire). Величина этих изменений была подобна той, что зафиксирована в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствовало улучшению показателя BCVA (максимально корректированная острота зрения) на 15 букв. Пациенты сообщили, что улучшение от лечения сохранялось в течение второго года исследований.

Клинически значимые различия между бролуцизумабом и афлиберсептом относительно изменений от исходного уровня до 48-й недели по улучшению суммарной оценки и показателей некоторых подшкал NEI VFQ-25 (острота и поле зрения, боль в глазах, зрение на близком расстоянии, зрение на дальнем расстоянии, социальное функционирование, психическое здоровье, трудности, зависимость, управление автомобилем, цветоощущение и периферическое зрение) обнаружены не были.

Диабетический макулярный отек (ДМН)

Эффективность и безопасность препарата Визкью оценивали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях фазы III с активным контролем (KESTREL и KITE) с участием пациентов с нарушением зрения из-за диабетического макулярного отека. Всего в этих исследованиях в течение одного года принимали участие 926 пациентов (558 пациентов получали бролуцизумаб и 368 пациентов получали афлиберсепт в дозе 2 мг). Возраст
пациентов был в диапазоне от 23 до 87 лет, средний возраст составлял 63 года.

В обеих исследованиях после первых пяти доз (0-й; 6-й; 12-й; 18-й и 24-й неделе) бролуцизумабу пациенты получали лечение бролуцизумабом каждые 12 недель с возможностью корректировки. наличия активности заболевания. Активность заболевания в течение первого 12-недельного периода (на 32-й и 36-й неделях) и каждого последующего планового визита. Пациентам, у которых была выявлена активность заболевания (например, снижение остроты зрения, увеличение толщины центральной зоны сетчатки (CST) при любом визите, корректировали интервал между инъекциями до 8 нед.). после первых 5 ежемесячных доз.

Результаты

Первоначальной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было изменение по сравнению с исходным уровнем показателя остроты зрения с максимально возможной коррекцией (BCV А) до 52-й недели согласно таблице оценки остроты зрения ETDRS (исследование по изучению). Первоначальной целью была демонстрация того, что лечение Визкью имеет эффективность не ниже эффективности лечения афлиберсептом в дозе 2 мг. В обоих исследованиях препарат Визкью (введенный каждые 12 недель или 8 недель) продемонстрировал эффективность не ниже эффективности афлиберсепта в дозе 2 мг (введены каждые 8 недель).

Результаты исследований KESTREL и КИТЭ также продемонстрировали что эффективность лечения Визкью не меньше чем эффективность лечения афлиберсептом в дозе 2 мг в ключевой вторичной конечной точке ( среднее изменение по сравнению с за период с 40-го по 52-й неделю).

Подробные результаты обоих исследований представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Результаты изменения остроты зрения на 52-й неделе в исследованиях фазы III - KESTREL и КИТЭ

Показатель эффективности	Неделя	KESTREL			KITE
		Визкью(n=189)	Афлиберсепт 2 мг (n = 187)	Разница (95% ДИ) бролуцизумаб афлиберсепт	Лекарственное средство Визкью(n=179)	Афлибер-септ 2 мг (n = 181)	Разница (95% ДИ) бролуцизумаб афлиберсепт
Изменение показателя (BCVA) от исходного уровня (согласно таблице оценки остроты зрения ETDRS)-среднее НК (СП)	52	9,2 ( 0,57)	10,5 (0,57)	-1,3 (-2,9; 0,3) P < 0,0001a)	10,6 (0,66)	9,4 (0,66)	1,2 (-0,6; 3,1) P < 0,0001a)
	40-52	9,0 (0,53)	10,5 (0,53)	-1,5 (-3,0; 0,0) P < 0,0001a)	10,3 (0,62)	9,4 ( 0,62)	0,9 (-0,9; 2,6) P = 0,0001a)
Улучшение показателя BCVA на не менее 15 букв от исходного уровня или BCVA ≥84 букв %	52	36,0	40,1	-4,1 (-13,3; 5,9)	46,8	37,2	9,6 (-0,4; 20,2)

BCVА: показатель остроты зрения с максимально возможной коррекцией; оценка BCVА после начала альтернативного лечения ДМН в исследуемом глазе была цензурирована и заменена последним значениям до начала этого альтернативного лечения.

ETDRS: Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии.

НК: самый маленький квадрат.

СП: стандартная погрешность.
^аР-значение, касающееся подтверждения ппотезы о не меньшей эффективности с предельным показателем, равным 4 буквам.

Такое улучшение остроты зрения было достигнуто на 52-й неделе у 55% и 50% пациентов, получавших препарат Визкью каждые 12 недель в исследованиях KESTREL и KITE соответственно. Среди пациентов, определяющих как соответствующие критериям для 12-недельного интервала в течение первых 12 недель, 88% и 95% пациентов получали терапию каждые 12 недель до 52-й недели.

Эффект лечения в оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, уровню НbА 1с на выходном уровне, остротой зрения на выходном уровне, толщиной центральной зоны сетки (CST) на выходном уровне, диарностирование, статусом наличия жидкости в сетки в каждом исследовании в целом согласовывались с результатами в общих популяциях.

Активность заболевания оценивали по изменению показателя строчности зрения и/или анатомических параметров, включая толщину центральной зоны сетчатки (CST) и/или наличие интраретинальной/субретинальной жидкости (IRF/SRF). Активность заболевания оценивали в течение всего периода исследований.

В ходе исследований KESTREL и KITE оценивали показатель по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). На выходном уровне у 98,1% пациентов в обоих исследованиях -KESTREL и KITE - отмечались показатели DRSS, дающие возможность определения степени тяжести. На основании сводного анализа препарат Визкью продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг у доли субъектов с улучшением показателя DRSS по крайней мере на 2 шага по сравнению с выходным уровнем не менее 5- %. Рассчитанные пропорции составляли 28,9% и 24,9% в группах Визкью и афлиберцепта 2 мг соответственно, что привело к разнице между схемами лечения в 4,0% (95% ДИ: [-0,6, 8,6]).

Фармакокинетика.

Лекарственное средство Визкью вводят непосредственно в стекловатое тело для обнаружения местных эффектов в глазу.

Абсорбция и распределение

После интравитреальной инъекции 6 мг бролуцизумаба в глаз пациентам с нВМД (неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация) среднее геометрическое Сmax свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49,0 нг/мл (диапазон 8,97/мл). за 1 день.

Метаболизм и выведение

Бролуцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела. Исследования метаболизма лекарственного средства не проводились. В качестве одноцепочечного фрагмента антитела свободный бролуцизумаб выводится путем мишенеопосредованного распределения за счет связывания со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения почками и метаболизма путем протеолиза.

После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводится при системном периоде полувыведения 4,4 дня. Приблизительно через 4 недели после введения дозы большинства пациентам концентрация в целом соответствовала или была ниже предела количественного определения (< 0,5 нг/мл). Бролуцизумаб не скапливался в сыворотке крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе исследования с участием 22 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет, 18 пациентов в возрасте от 75 до 84 лет и 3 пациентов старше 85 лет достоверной разницы в системной фармакокинетике после интравитреального введения выявлено не было.

Нарушение функции почек

Системную фармакокинетику бролуцизумаба оценивали у пациентов с нВМД и нормальной функцией почек (≥ 90 мл/мин [n=21]), с легким (от 60 до < 90 мл/мин [n=22]) или умеренным (от 30 до < 60 мл/мин [n=7]) нарушением функции почек. Несмотря на то, что средние значения системного клиренса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек были, как правило, ниже, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, значительного влияния легкого и умеренного нарушения функции почек на общую системную экспозицию бролуцизумаба не наблюдалось. Пациенты с тяжелым (<30 мл/мин) нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени

Применение бролуцизумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Легкое или тяжелое нарушение функции печени не оказывает негативного влияния на общую системную экспозицию бролуцизумаба, поскольку метаболизм осуществляется путем протеолиза и не зависит от функции печени.

Показания

Лекарственное средство Визкью показано взрослым для лечения:

• неоваскулярной (эксудативной) возрастной макулярной деренерации (ГТД);
• нарушение зрения в результате диабетического макулярного отека (ДМН).

Противопоказания Визкью

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Активная или подозреваемая глазная или периокулярная инфекция.
• Активное внутриглазное воспаление

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Официальные исследования взаимодействия не проводились.

Особенности применения препарата

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер цепии примененного препарата должны быть четко зафиксированы.

Эндофтальмит, внутриглазное воспаление, травматическая катаракта, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, васкулит сетчатки и/или окклюзия сосудов сетчатки

Интравитреальные инъекции, включая инъекции лекарственного средства Визкью, были связаны с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, травматической катарактой и отслоением сетчатки и разрывом сетчатки (см. раздел «Побочные реакции»). Всегда следует применять соответствующие асептические инъекционные методы при введении лекарственного средства Визкью.

Пациентам следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, свидетельствующих о вышеупомянутых реакциях.

Внутриглазное воспаление, включая васкулит сетки и/или окклюзию сосудов сетки

При применении препарата Визкью сообщалось о внутриглазном воспалении, включая васкулит сетчатки и/или окклюзию сосудов сетчатки (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Большее количество случаев внутриглазного воспаления наблюдалось среди пациентов с антителами к бролуцизумабу, которые образовались во время лечения. После исследования было обнаружено, что васкулит сетки и/или окклюзия судей сетки являются иммунопосредственными явлениями. Внутриглазное воспаление, включая васкулит сетки и/или окклюзию судьи сетчатки, может возникнуть после первой интравитреальной инъекции и в любое время лечения. Эти явления наблюдались чаще в начале лечения.

Учитывая результаты клинических исследований, эти побочные реакции наблюдались чаще у женщин, которые получали препарат Визкью, чем у мужчин (например, 5,3% женщин против 3,2% мужчин и женщин). ов из Японии.

Пациентам, у которых развиваются такие реакции, следует прекратить лечение препаратом Визкью и немедленно начать лечение побочных реакций. Состояние пациентов, имеющих в анамнезе внутриглазное воспаление и/или окклюзию судьи сетчатки в течение года до начала лечения препаратом Визкью, следует тщательно контролировать, поскольку для них риск возникновения васкулита сетчатки и/или окклюзии.

lнтервал между двумя дозами Визкью во время поддерживающей терапии не должен быть менее 8 недель, учитывая, что во время клинического исследования у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией 4 неделе, сообщалось о большей частоте внутриглазного воспаления (включая васкулит сетчатки) и окклюзии сосудов сетчатки по сравнению с пациентами, получавшими поддерживающую дозу препарата Визкью каждые 8 или 12 недель, в ключевых клинических исследованиях фазы III.

Билатеральная терапия

Безопасность и эффективность бролуцизумаба, введенного в оба глаза одновременно, не изучались.

Иммуногенность

Поскольку бролуцизумаб является терапевтическим белком, существует потенциал для иммуногенности (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о появлении любых признаков, в частности, таких как боль в глазах или повышенном дискомфорте, усиление покраснения глаз, размытость или снижение остроты зрения, увеличение количества мелких частиц в поле звезды или повышенная чувствительность к свету (см. См. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение с другими препаратами анти-VEGF

Нет данных об одновременном применении лекарственного средства Визкью с другими лекарственными средствами анти-VEGF в один и тот же глаз. Бролуцизумаб не следует одновременно применять с другими лекарственными средствами анти-VEGF (при введении препарата в системное кровообращение или глаз).

Прекращение применения лекарственного средства

При интравитреальном введении лекарственных средств анти-VEGF введение препарата прекращают и не восстанавливают ранее следующего запланированного введения в случае:

• снижение остроты зрения при наилучшей коррекции (ГЗНК) на ≥ 30 букв по сравнению с предварительным обследованием остроты зрения;
• разрыва сетчатки;
• субретинального кровоизлияния, достигшего центра ямки сетчатки или размер которого составляет ≥ 50% общего пораженного участка;
• выполненного или планируемого хирургического вмешательства на глазах в течение 28 дней до или после инъекции.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Факторы риска, связанные с разрывом пигментного эпителия сетчатки, после терапии ингибиторами VEGF для лечения экссудативной ГТД включают широкую и/или высокую отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии бролуцизумабом следует соблюдать осторожность пациентов с факторами риска разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Регматогенное отслаивание сетчатки или макулярные отверстия

Лечение следует отменить пациентам с регматогенным отслаиванием сетчатки или с макулярными отверстиями 3-4 степени.

Системные эффекты после интравитреального применения

Системные нежелательные явления, в том числе внеглазные кровоизлияния и артериальные

ромбоэмболические явления иногда наблюдались после интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF. Существует теоретический риск, что они могут иметь отношение к ингибированию VEGF. Недостаточно данных по безопасности лечения пациентов с ГТД и ДМН, имеющих в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки или инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по существу является несодержащим натрия.

Популяции, относительно которых данные ограничены

Опыт применения препарата Визкью у пациентов с сахарным диабетом и с НbА 1с свыше 10% или с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен. Опыт применения препарата Визкью у пациентов с сахарным диабетом и с неконтролируемой гипертензией
отсутствует. Медицинские специалисты должны учитывать этот недостаток информации при лечении таких
пациентов.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективную контрацепцию в течение лечения бролуцизумабом и в течение не менее одного месяца после приема последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Данные по применению бролуцизумаба в период беременности отсутствуют или ограничены. Исследование на различных яванских макаках не оказало вредного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности. Исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Несмотря на то, что системная экспозиция после введения в глаз очень низкая, из-за механизма действия потенциальный риск влияния на эмбриофетальное развитие. Поэтому бролуцизумаб может применяться в период беременности, только если потенциальная польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли бролуцизумаб с грудным молоком. В исследовании репродуктивной токсичности бролуцизумаб не был обнаружен в материнском молоке или сыворотке крови новорожденных яванских макак (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключать не следует. Бролуцизумаб не рекомендуется применять в период кормления грудью. Кормление грудью не рекомендуется по меньшей мере в течение одного месяца после приема последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене бролуцизумаба, принимая во внимание важность грудного вскармливания для ребенка и пользу от лечения для матери.

Доклинические данные по безопасности

Исследования канцерогенного или мутагенного потенциала бролуцизумаба не проводились. Бролуцизумаб вводили беременным яванским макакам один раз в 4 недели путем интравитреальной инъекции в дозах, обусловливающих максимальное системное влияние, что в 6 раз превышает такой у людей при применении максимальной рекомендуемой дозы (исходя из максимальной концентрации). При этом влияние на эмбриофетальное развитие, протекание беременности или роды или на показатель выживаемости, рост или постнатальное развитие потомства не отмечалось. Тем не менее, исходя из его фармакологического действия, бролуцизумаб следует рассматривать как потенциально тератогенный и эмбриофетотоксический препарат.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности или фертильности не проводились. Ингибирование VEGF оказывает негативное влияние на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Учитывая механизм дн ингибиторов VEGF, существует потенциальный риск влияния на репродуктивную систему женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Визкью оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за возможных временных зрительных расстройств после интравитреального введения, ассоциированных с офтальмологическим исследованием. Пациентам не следует управлять автотранспортным средством или работать с другими механизмами, пока зрительные функции не возобновятся.

Способ применения и дозы Визкью

Введение лекарственного средства Визкью должен выполнять только квалифицированный врач-офтальмолог, имеющий опыт проведения интравитреальных инъекций.

Дозы

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ГТД)

Рекомендуемая доза составляет 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл раствора) в виде однократной интравитреальной инъекции каждые 4 недели (ежемесячно) для первых 3 доз. После этого интервалы между введениями препарата должен определять врач в зависимости от активности заболевания, оцениваемого на основе остроты зрения и/или по анатомическим параметрам. Предлагается проводить оценку активности заболевания через 16 недель (4 месяца) после начала лечения. У пациентов, у которых не наблюдается активность заболевания, лечение следует проводить каждые 12 недель (3 месяца). У пациентов, у которых наблюдается активность заболевания, лечение следует проводить каждые 8 недель (2 месяца). Интервалы между введениями препарата должны определяться врачом в зависимости от активности заболевания.

Если показатели остроты зрения и анатомические параметры указывают на отсутствие пользы от продолжения лечения для пациента, то применение лекарственного средства Визкью следует прекратить.

Диабетический макулярный отек (ДМН)

Рекомендуемая доза составляет 6 мг бролизумаб 0,05 мл раствора, вводимого в виде интравитреальных инъекций каждые 6 недель для первых 5 доз. После этого интервалы между введениями препарата могут определяться врачом индивидуалы, в зависимости от активности заболевания, оцениваемого на основе остроты зрения и/или по анатомическим параметрам. Пациентам без признаков активности заболевания следует рассмотреть возможность лечения каждые 12 недель (3 месяца). Пациентам с признаками активности заболевания следует рассмотреть возможность лечения каждые 8 недель (2 месяца).

Если визуальные и анатомические параметры свидетельствуют о том, что постоянное лечение не приносит пользы пациенту, лечение препаратом Вискью следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Бролуцизумаб не изучался у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения

Лекарственное средство Визкью предназначено только для интравитреального применения.

Перед использованием раствор для инъекций нужно визуально проверить.

Процедуру интравитреального введения проводят в стерильных условиях, включающих дезинфекцию рук как при хирургическом вмешательстве, стерильные перчатки и салфетки, стерильный векорасширитель (или эквивалент). В качестве меры пресечения стерильный инструмент для парацентеза также должен быть в наличии. Перед выполнением интравитреальной инъекции следует внимательно пересмотреть медицинский анамнез пациснта на наличие реакций гиперчувствительности (см. раздел «Противопоказания»). Соответствующая анестезия и бактерицидное средство широкого спектра действия, чтобы продезинфицировать кожу вокруг глаза, веки и поверхность глаза, должны быть определены для проведения инъекции.

Сразу после интравитреального введения состояние пациентов следует проверять относительно повышения внутриглазного давления. Подходящий мониторинг может состоять из проверки перфузии диска зрительного нерва или тонометрии. Для применения при необходимости в наличии должен быть стерильный инструмент для парацентеза.

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о появлении после интравитреального введения любых признаков, которые могут напоминать эндофтальмит (например, боли в глазу, покраснение глаз, светобоязнь, размытость зрения).

Флакон

Флакон предназначен только для одноразового использования. Содержимое каждого флакона используют для лечения только одного глаза.

Поскольку объем, содержащийся во флаконе (0,23 мл), превышает рекомендованную дозу (0,05 мл), часть объема, содержащаяся во флаконе, следует удалить перед введением.

Ввод всего объема флакона может привести к передозировке. Чтобы выжать пузырьки воздуха вместе с избытком лекарственного средства, воздух следует осторожно выжать из шприца и отрегулировать дозу до отметки 0,05 мл на корпусе шприца (что соответствует 50 мкл, а именно 6 мг бролуцизумаба).

Инструкции по приготовлению лекарственного средства Визкью перед введением

Используйте асептические средства для приготовления интравитреальной инъекции.

Шаг 1

Подготовьте необходимые материалы и средства:

• Один флакон Визкью (в комплекте).
• Одна стерильная 5-микронная тупая игла фильтровальная (18 калибра × 1½ дюйма, 1,2 мм × 40 мм) (в комплекте).
• Одна стерильная 30-калибровая ×/½ дюймовая инъекционная игла (не входит в комплект).
• Один стерильный 1 мл шприц с отметкой дозы 0,05 мл (не входит в комплект).
• Спиртовой тампон (не входит в комплект).

Шаг 2

Подождите, пока флакон нагреется до комнатной температуры и осмотрите раствор. Если видны частицы, помутнение или обесцвечивание, не используйте раствор и получите новый флакон.

Шаг 3

Снимите крышку флакона и протрите перегородку (например, спиртовым тампоном).

Шаг 4

Зафиксируйте 5-микронную фильтровальную иглу (18 калибра × 1½ дюйма) на шприц 1 мл в асептических условиях.

Шаг 5

Продвиньте иглу фильтровальную в центр пробки флакона, пока игла не коснется дна флакона.

Шаг 6

Чтобы вывести жидкость, держите флакон немного наклоненным и медленно наберите всю жидкость из флакона и фильтровальной иглы.

Убедитесь, что шток плунжера отведен достаточно назад при опорожнении флакона, чтобы полностью опорожнить фильтровальную иглу.

Шаг 7

Отсоедините фильтровальную иглу от шприца асептически и утилизируйте ее. Иглу фильтровальную не следует использовать для интравитреального введения.

Шаг 8

Асептически и крепко наденьте на шприц 30-калибровую ½ дюйма инъекционную иглу.

Шаг 9

Проверьте наличие воздушных пузырей, держа шприц с иглой вверх. Если есть пузырьки воздуха, осторожно коснитесь шприца пальцем, пока пузырьки не поднимутся вверх.

Шаг 10

Осторожно выведите воздух из шприца и отрегулируйте дозу до 0,05 мл. Шприц готов к инъекции.

Иглу для инъекций нужно ввести на 3,5–4 мм позади лимба в стеклянное тело, отклоняясь от горизонтального меридиана и направляя иглу по направлению к центру глазного яблока. Затем медленно ввести 0,05 мл раствора; место прокола склеры следует изменять при дальнейших инъекциях.

Безопасность и эффективность введения препарата Визкью в оба глаза одновременно не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения бролуцизумаба детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка при применении большего объема инъекции может привести к повышению внутриглазного давления. Таким образом, в случае передозировки необходимо следить за уровнем внутриглазного давления и при необходимости начать соответствующее лечение, решение о котором принимает врач.

Побочные реакции Визкью

Неоваскулярная (экссудативная) ГТД

Оценку безопасности в рамках двух исследований фазы III для неоваскулярной (эскудативной) ГТД осуществляли для популяции у 1088 пациентов, леченных бролуцизумабом. При этом 730 пациентов из 1088 получали рекомендованную дозу 6 мг.

Наиболее частыми побочными реакциями были снижение остроты зрения (7,3%), катаракта (7,0%), кровоизлияния под конъюнктиву (6,3%) и налавливающие помутнение стеклянного тела (5,1%).

Наиболее серьезными побочными реакциями были слепота (0,8%), эндофтальмит (0,7%), окклюзия вен сетчатки (0,8%) и отслойка сетчатки глаза (0,7%).

ДМН

Оценку безопасности в рамках двух исследований фазы III для диабетического макулярного отека (ДМН) осуществляли для популяции у 558 пациентов, которых лечили бролуцизумабом. При этом 368 из 558 пациентов получали рекомендованную дозу 6 мг.

Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось, было конъюнктивальное кровоизлияние (5,7%). Наиболее серьезными побочными реакциями были окклюзия вен сетчатки (0,5%) и эндофтальмит (0,3%).

Список побочных реакций, приведенный в Таблице 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся после применения препарата Визкью во время ктючных исследований, обобщены в Таблице 3 ниже.

Побочные реакции (Таблица 3) представлены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения каждой побочной реакции определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 ООО до <1/1000), очень редко (<1/1000). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3

Частота побочных реакций в клинических исследованиях и постмаркетинговый период

Классификация органов и систем по словарю MedDRA	Категория частоты
Со стороны иммунной системы
гиперчувствительность (включая крапивницу, сыпь, зуд, эритему)	Часто
Со стороны органов зрения
Снижение остроты зрения	Часто
Кровоизлияния в сетчатку глаза	Часто
Увеит	Часто
Ирит	Часто
Отслойка стеклянного тела	Часто
Разрыв сетчатки	Часто
Катаракта	Часто
Кровоизлияния в конъюнктиву	Часто
Плавающие помутнения стеклянного тела	Часто
Боль в глазах	Часто
Повышение внутриглазного давления	Часто
Конъюнктивит	Часто
Разрыв пигментного эпителия сетчатки	Часто
Размытость зрения	Часто
Эрозия роговицы	Часто
Точечный кератит	Часто
Слепота	Нечасто
Эндофтальмит	Нечасто
Окклюзия артерий сетчатки	Нечасто
Отслойка сетчатки глаза	Нечасто
Гиперемия конъюнктивы	Нечасто
Повышенное слезоотделение	Нечасто
Чувство постороннего тела в глазу	Нечасто
Отслойка пигментного эпителия сетчатки	Нечасто
Витриит	Нечасто
Воспаление передней камеры глаза	Нечасто
Иридоциклит	Нечасто
Опалесценция в передней камере глаза	Нечасто
Отек роговицы	Нечасто
Кровоизлияния в стекловатое тело	Нечасто
Окклюзия сосудов сетчатки	Частота неизвестна
Васкулит сетчатки	Частота неизвестна

Описание отдельных побочных реакций

Иммуногенность

У пациентов, получающих лекарственное средство Визкью, существует возможность иммунного ответа.

Неоваскулярная (экссудативная) ГТД

После применения лекарственного средства Визкью в течение 88 недель антитела к бролуцизумабу, вызванные лечением, были обнаружены у 23-25% пациентов.

Диабетический макулярный отек (ДМН)

После применения лекарственного средства Визкью в течение 52 недель антитела к бролуцизумабу, вызванные лечением, были обнаружены у 12-18% пациентов.

У пациентов с неоваскулярной (эскудативной) ГТД и ДМН, имеющих антитела к бролуцизумабу, которые образуются после лечения, наблюдалось большее количество случаев внутриглазного воспаления. После исследования было установлено, что васкулит сетки и/или окклюзия судьи сетчатки, обычно при наличии внутриглазного воспаления, являются иммуноопосредованными побочными реакциями, связанными с лечением Озкью (см. Антитела к бролуцизумабу не влияют на клиническую эффективность.

После приема лекарственного средства Визкью в течение 88 недель вызванные лечением антитела к бролуцизумабу были обнаружены у 23-25% пациентов. У пациентов с антителами, образованными после начала лечения, наблюдается более высокая частота развития такой побочной реакции, как воспаление в глазу. Клиническая значимость антител, образованных после начала лечения, по безопасности пока не очевидна. Антитела, образованные после начала лечения, не ассоциировались с влиянием клинической эффективности.

Нежелательные реакции, связанные с классом препарата

Существует теоретический риск артериальных тромбоэмболических осложнений после интравитреального введения ингибиторов VEGF, включая инсульт и инфаркт миокарда. В клинических исследованиях бролуцизумаба с участием пациентов с неоваскулярным (эксудативным) ГТД и ДМН наблюдалась низкая частота появления артериальных тромбоэмболических осложнений. Не было существенных различий между группами, получавшими бролуцизумаб и препаратом сравнения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Не замораживать. Хранить флакон в наружной упаковке для защиты от воздействия света.

Перед использованием закрытый флакон можно хранить при комнатной температуре (25 °C) в течение до 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 флакону в комплекте с фильтровальной иглой в коробке из картона.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.