Вазостат-Здоровье 40 мг таблетки №30

Вазостат-здоровье (vasostat-zdorovye) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: симвастатин;

• 1 таблетка содержит симвастатина 10 мг или 20 мг или 40 мг;

другие составляющие: 

дозировка 10 мг или 20 мг: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; лимонная кислота, моногидрат; целактоза (смесь лактозы, моногидрата и целлюлозы порошкообразной (75:25)); кремния диоксид коллоидный безводный; крахмал картофельный; магния стеарат; гипромелоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, диоксид титана (E 171); краситель «Сеписперс сухой желтый R», содержащий гипромелозу, микрокристаллическую целлюлозу, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; титана диоксид (Е 171);

дозировка 40 мг: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; лимонная кислота, моногидрат; лактоза, моногидрат; магния стеарат; гипромелоза; целлюлоза микрокристаллическая; коповедон; натрия кроскармелоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, диоксид титана (E 171); краситель «Сеписперс сухой желтый R», содержащий гипромелозу, микрокристаллическую целлюлозу, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; титана диоксида (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью от светло-желтого до желтого цвета.

Фармако-терапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию холестерина биосинтеза. Доказано, что симвастатин снижает нормальный и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатин может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается при применении симвастатина. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.

Фармакокинетические свойства оценивались при участии взрослых. Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный метаболизм печени. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром активной формы. Было обнаружено, что поступление бета-гидроксикислоты в системное кровообращение после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5%. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Сопутствующее употребление пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократной доз симвастатина показала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения.

Деление. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет >95%.

Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60% меченого препарата было обнаружено в фекалиях и 13% - в моче. Обнаруженное в фекалиях количество представляет эквивалентное абсорбированное лекарственное средство, выделяющееся с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В виде ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Особые группы пациентов.

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% – у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С у пациентов европеоидной расы встречается с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. «Особенности применения»).

Клинические свойства.

Показания

• Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточен.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не приемлемы.

• Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармак»). .

Противопоказания Вазостата

• Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC приблизительно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, теритромицин и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, получающим ломитапид, симвастатин в дозах более 40 мг противопоказан (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов применения.

Есть данные взаимодействия только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному применению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты взаимодействия

Соответствующие рекомендации

Мощные ингибиторы CYP3A4, например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревер, нефазодон, гбицистат, цикл

Противопоказаны при приеме симвастатина

Другие фибраты (за исключением фенофибрата)

Не превышать 10 мг симвастатина в сутки

Фузидинова кислота

Не рекомендуется с симвастатином

Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут)

Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам азиатского происхождения.

Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, элбасвир, гразопревир

Не превышать 20 мг симвастатина в сутки

Ломитапид

Пациентам с ГоСГ симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг/сут.

Грейпфрутовый сок

При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока.

Воздействие других лекарственных средств на симвастатин.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревер, телопровер, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобистат. Сопутствующий прием итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана, как и комбинация с гемфиброзидом, цикло ). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана, как и комбинация с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. Противопоказания). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана, как и комбинация с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. Противопоказания). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). увеличивающие AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). увеличивающие AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит, прежде всего, вследствие угнетения CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Донозол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Сопутствующий прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, терапию симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующий прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В процессе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе амиодарону.

Блокираторы кальциевых каналов.

Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием верапамила привел к 2,3-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя верапамилу.

Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием дилтиазема привел к 2,7-кратному повышению AUC симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя дилтиазему.

Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин в сочетании с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя амлодипину.

Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном применении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее применение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) симвастатиновой кислоты.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута ингибирует активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицын. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) возможна потеря эффективности симвастатина. В процессе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.

Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и довольно часто – в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для больных, лечащимися кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Особенности применения препарата

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщали о летальных случаях. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. В ходе этих исследований пациенты тщательно наблюдали и были исключены некоторые, одновременно используемые лекарственные средства, которые вступали в потенциальное взаимодействие.

В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами»,

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% у пациентов-некитайцев (n=7367). ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена ​​только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.

Снижена функция белков-переносчиков. При пониженной функции печеночных белков переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.

У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (которые обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения корысть-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако, отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы (более 5-кратного по сравнению с ВМН) следует провести повторное измерение через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или м мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если обнаружено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы <5 раз ВМН, можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в не исчезающих сыворотках.

Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов с дозировкой до 80 мг (см. раздел «Фармакологические