Варфарекс 5 мг таблетки №30

Варфарекс (Varfarex) инструкция по применению

Cостав

действующее вещество: warfarin

1 таблетка содержит 3 мг или 5 мг натрия варфаринату (в виде натрия варфаринату клатратах)

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая кросповидон магния стеарат индиго (Е 132) (для таблеток 3 мг) и пунцовый 4R (Е124) (для таблеток 5 мг).

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 3 мг - круглые плоскоцилиндрические таблетки голубого цвета с более темными вкраплениями, с фаской и насечкой с одной стороны

таблетки 5 мг - круглые плоскоцилиндрические таблетки розового цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской на четыре части с одной стороны.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Варфарин относится к группе антикоагулянтов - производных кумарина. Препараты этой группы тормозят образование в печени восстановленной формы витамина К, необходимого для заключительного этапа синтеза целого ряда факторов, участвующих в регуляции процесса свертывания крови: протромбина (II фактор), проконвертина (VИИ фактор), антигемофиличного глобулина В (IX фактор), фактора Стюарта-Пауэра (Х фактор), а также протеинов с и S, приводит к увеличению времени свертывания крови. Варфарин не оказывает прямого действия на уже сложившиеся факторы свертывания в системном кровотоке, поэтому от момента приема внутрь к развитию эффекта проходит 8-12 часов. Максимальная эффективность препарата наступает на 2-7-й день (в течение этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма). После однократного приема продолжительность действия составляет 5 суток. С изомеров варфарина S-варфарин примерно в 5 раз сильнее, чем R-варфарин.

Фармакокинетика.

Биодоступность варфарина, что применяется перорально, составляет не менее 90%, и максимальный уровень в плазме достигается в течение 1,2 часа. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее из-за наличия печеночной циркуляции. Существует известная энтерогепатическая рециркуляция. Варфарин в значительной степени связывается с белками плазмы, судьба его свободной фракции колеблется от 0,5% до 3%. Объем распределения - около 0,14 л / кг. Варфарин проходит через плацентарный барьер, выводится с молоком в мизерных количествах. Варфарин метаболизируется в печени. С помощью энзимов СYР2С9 (S-варфарин) и СYР1А2 и СУРЗА (R-варфарин) он превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочевиной. Полувыведения S-варфарина составляет 18-35 часов, R-варфарина - 20-70 часов.

Показания

• Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии
• вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражением сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца
• профилактика быстропреходящими ишемических атак и инсульта.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к варфарина и / или любой вспомогательного вещества препарата
• клинически установлена ​​кровотечение
• склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения и нарушение функций тромбоцитов)
• во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде
• тяжелая почечная и печеночная недостаточность или цирроз печени
• нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия
• недавняя интракраниальная кровотечение состояния, вызывающие интракраниальной кровотечение, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты
• склонность к обморокам (падение)
• операции на центральной нервной системе или на глазах
• желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения
• дивертикулез
• злокачественные опухоли
• варикозное расширение вен пищевода
• инфекционный эндокардит, перикардит или экссудативный перикардит
• состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например, деменция, психозы, алкоголизм)
• люмбальная пункция.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Варфарин взаимодействует со многими другими препаратами.

Фибринолитики, такие как стрептокиназа и альтеплазой, противопоказаны пациентам, которые применяют варфарин.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина или применять с осторожностью под тщательным клиническим и лабораторным контролем с ингибиторами тромбина, нефракционным гепарина и их производными, гепарином с низкомолекулярным массой, фондапарином, ривароксабаном, антагонистами рецепторов гликопротеина IIb, / Ша, простациклина, ингибиторами обратного захвата серотонина.

Некоторые препараты, например холестирамин, могут влиять на абсорбцию или энтерогепатическую рециркуляцию варфарина. Может быть увеличен (например, противоэпилептические и противотуберкулезные средства) или уменьшен (например, амиодарон или метронидазол) метаболизм варфарина в печени. Может увеличиться свободная фракция варфарина в крови и, при отсутствии печеночной недостаточности, метаболизм и вывод варфарина усиливаются, вызывая снижение эффекта. Препараты, влияющие на тромбоциты и первичный гемостаз (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных средств, но не коксибы), могут вызвать фармакодинамическом взаимодействие и склонность пациента к тяжелым кровотечениям. Пенициллины в больших дозах вызывают похож влияние на первичный гемостаз.

Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и другие цефалоспорины уменьшают витамин К-зависимый синтез фактора свертывания и потенцируют эффект варфарина. Избыточное количество витамина К в пище уменьшает эффект варфарина. Ослабленное всасывания витамина К, например в случае диареи, может усилить эффект варфарина. Пациенты, у которых в пище недостаточно витамина К, зависят от витамина К 2 товары кишечными бактериями. У таких пациентов различные антибиотики могут уменьшить синтез витамина К 2 , вызывая увеличен эффект варфарина.

Чрезмерное употребление алкоголя на фоне печеночной недостаточности потенцирует эффект варфарина. Хинин, содержащийся в воде « Тоник» , также может вызвать усиление эффекта варфарина.

При необходимости ослабления боли при применении варфарина рекомендуется парацетамол или опиаты.

Варфарин может усилить эффект пероральных противодиабетических средств, являющихся производными сульфонилмочевины.

При применении варфарина следует избегать приема эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов.

Антикоагуляционный эффект варфарина усиливают: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, азапропазон, азитромицин, Безафибрат, бикалутамид, цефалексин, цефамандола, цефименоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид, циметидин, ципрофлоксацин, даназол, декстропропоксифен, (декстро ) тироксин, дифлунизал, дигоксин, дисульфирам, диклофенак (риск кровотечений повышается, а также при применении диклофенака в), доксициклин, энтакапон, эритромицин, эзомепразол, этодолак, етоп ЗиД, эторикоксиб, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флурбипрофен, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, противогриппозная вакцина, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, альфа- и бета интерфероны, итраконазол, изониазид, карбоксиуридин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, мефенамовая кислота, мелоксикам, метилфенидат, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также гель для применения в полости рта), миртазапин, моксифлоксацин, налидиксинова кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (действие проявляется через 1-2 недели непрерывного применения), перекоксиб, пироксикам, прогуанил , пропафенон, пропранолол, ритонавир, рофекоксиб, рокситромицин, росувастатин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, симвастатин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпираз он, сульфофенур, сулиндак, (анаболические и андрогенные) стероидные гормоны, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, тиенилинова кислота, толметин, торемифен, трамадол, трастузумаб, троглитазон, валдекоксиб, вальпроевая кислота, венлафаксин, витамин А, витамин Е, зафирлукаст. Лактулоза может усиливать эффект варфарина при длительном применении.

Антикоагуляционный эффект варфарина уменьшают : ацитретин, аминоглютетимид, азатиоприн, барбитураты, циклоспорин, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин, хлордиазепоксид, хлорталидон, карбамазепин, клоксацилин, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, примидон, рифампицин, спиронолактон, сукральфат, тразодон , витамин С.

Антикоагуляционный эффект варфарина усиливают или уменьшают: атазанавир, эстрогены, фосампренавир, холестрирамин, кортикостероиды (большие дозы кортикостероидов увеличивают антикоагуляционный эффект), невирапин, прогестерон, трициклические антидепрессанты, сульфанилуринови препараты (кумарины, возможно, увеличивают его гипогликемическое действие).

Препараты растительного происхождения могут как усиливать действие варфарина, например, гинкго ( Ginkgo biloba ), чеснок ( Allium sativum ), дягиль лекарственный ( Angelica sinensis, содержит кумарины), папайя ( Carica papaya, механизм неизвестен) и шалфей ( Salvia miltiorrhiza, замедляет выделение варфарина ), так и уменьшать его действие, например, женьшень ( Panax ginseng ). Эффект варфарина может уменьшиться при одновременном применении лекарственных препаратов зверобоя продырявленного ( Hypericum perforatum ). Это действие обусловлено энзимами, которые содержатся в составе зверобоя, разрушающих варфарин. Поэтому препараты, содержащие зверобой, нельзя комбинировать с варфарином. Послабляющее действие может сохраняться через 2 недели после отмены зверобоя. Если пациент применяет препараты, содержащие зверобой, необходимо определить МНО и прекратить их применение. Следует тщательно контролировать МНО, поскольку после отмены зверобоя МНО может увеличиться. Может потребоваться подбор доз варфарина.

При лечении варфарином содержание витамина К в пище должен быть по возможности постоянным. Продукты и растения, богатые витамином К (например, зеленые овощи), ослабляют действие варфарина.

Следует избегать одновременного применения варфарина с соком клюквы, поскольку антикоагуляционный эффект усиливается.

Во время лечения варфарином после применения лосьона ромашки возможны кровоизлияния на лице.

Поскольку эффект варфарина может изменяться под действием значительного количества лекарственных средств, при каждой смене лечебной терапии необходим дополнительный лабораторный контроль состояния свертывающей системы крови пациента.

Особенности применения

Обязательным условием терапии Варфарексом ® является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата.

Для достижения быстрого антитромботического эффекта лечения необходимо начинать с применения гепарина. Затем гепарин комбинировать с варфарином в течение 5-7 дней до достижения целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) и 2 дня - после.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНО при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений (например, при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечения является высокий уровень антикоагуляции (МНИ> 4,0), возраст от 65 лет, нестабильный МНО, недавно перенесенная желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, одновременный прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, следует регулярно измерять МНО. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются частого измерения МНО, более тщательного подбора дозы для достижения желаемого МНО и короткой продолжительности терапии. Пациенты должны быть предупреждены о мерах по минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомы кровотечения.

Чрезвычайно важным является измерение МНО, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. Если МНО высокий, снижать дозу или прекращать терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНО в течение 2-3 дней, чтобы убедиться, что оно снизилось.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с трепетанием предсердий показана долговременная терапия варфарином, но риск ранней повторной эмболии низкий, поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта является оправданной. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с Эмболический инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Перед хирургическими операциями, если нет риска серьезных кровотечений, операция может быть проведена при МНО < 2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина должен быть прекращен за 3 дня до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНО следует снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отличие антикоагуляции следует проводить с помощью низких доз витамина К.

Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения.

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с язвенной болезнью желудка следует проводить с особой осторожностью, учитывая высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение и которые необходимо принять меры в случае возникновения кровотечения.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарина. В случае потребления большого количества алкоголя увеличивается опасность гипотромбинемии и развития кровотечений.

Резистентность к варфарина является явлением, очень редко наблюдается. Для достижения терапевтического эффекта резистентным пациентам необходимы в 5-20 раз больше дозы варфарина. При плохой соответствующей реакции пациента на применение варфарина необходимо исключить другие наиболее вероятные причины: несоответствие пациента, взаимодействие с другими препаратами и продуктами питания, а также лабораторные ошибки.

Для предупреждения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромбичного белка С или S сначала следует лечить гепарином. Следующая начальная насыщающей доза варфарина не должна превышать 5 мг в сутки. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дней, как описано выше.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких доз препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Влияние таких факторов как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усилить эффект варфарина, поэтому может потребоваться снижение дозы. Увеличение массы тела, диарея и рвота наоборот - снижают эффект варфарина, поэтому может потребоваться увеличение дозы.

Пациенты пожилого возраста : при лечении следует соблюдать особую осторожность. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо убедиться в соответствии пациента и его способности придерживаться строгих указаний врача. Печеночный метаболизм варфарина и синтез факторов свертывания крови у пациентов пожилого возраста замедляется. Это может легко привести чрезмерное эффект варфарина.

Одновременное применение других препаратов: следует учитывать для предупреждения вредного взаимодействия.

Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усилить эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть меньше. При гипертиреозе эффект варфарина может быть меньше.

Печеночная недостаточность: средняя печеночная недостаточность усиливает эффект варфарина.

Почечная недостаточность и нефротический синдром повышают концентрацию свободной фракции варфарина в плазме, в зависимости от побочных заболеваний пациента может как увеличить, так и уменьшить эффект варфарина.

Во всех случаях необходимо тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента и показателями МНО.

Кровотечение является главным побочным эффектом терапии варфарином, поэтому необходимо постоянное определение отношения риск кровотечения и потенциальной пользы.

Таблетки Варфарекс ® 3 мг и 5 мг содержат лактозу, поэтому препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Таблетки Варфарекс ® 5 мг содержат краситель пунцовый 4R (Е124), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан беременным в связи с его тератогенным действием, возможностью развития кровотечений у плода и его гибелью. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценить относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботической терапии в период беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин проникает в грудное молоко в незначительном количестве и почти не влияет на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Таблетки Варфарекс ® 3 мг и 5 мг не влияют на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Варфарекс ® необходимо применять в одно и то же время.

Дозу Варфарексу ® определяет врач для каждого пациента индивидуально, руководствуясь показателями МНО протромбина.

Диапазон целевого МНО при терапии пероральными антикоагулянтами.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца:

МНО - 2,5-3,5. Другие показания: МНО - 2,0-3,0.

Взрослые. Пациентам с нормальной массой тела и начальным МНО ниже 1,2 следует применять 10 мг / сут варфарина (2 таблетки по 5 мг) в течение 3-х дней. Дальнейшие дозы, учитывая уровень МНО на 4-й день, представлены в таблице 1.

Рекомендованная начальная доза для амбулаторных пациентов и пациентов с врожденным дефицитом С или S белка составляет 5 мг / сут варфарина (*) в течение 3-х дней. Дальнейшие дозы, учитывая уровень МНО на 4-й день, представлены в таблице 1.

Пациенты пожилого возраста, пациенты со сниженной массой тела.

Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг / сут варфарина (*) в течение 2-х дней. Дальнейшие дозы, учитывая уровень МНО на 3-й день, представлены в таблице 1.

Пациенты с начальным МНО выше 1,2, пациенты с заболеваниями или принимающих препараты, влияющие на эффективность терапии антикоагулянтами.

Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг / сут варфарина (*) в течение 2-х дней.  Дальнейшие дозы, учитывая уровень МНО на 3-й день, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Продолжительность курса лечения определяется индивидуально (от 6-ти недель к применению в течение всей жизни).  В случае толерантности к действию Варфарексу  ®   дозы последнего допускается повышать в 2-10 раз.  Абсолютно необходимо строгое соблюдение рекомендаций врача относительно применения препарата и тщательный лабораторный контроль за показателями свертываемости крови.

МНО следует измерять каждый день до достижения стабильного целевого уровня МНО, обычно это происходит в течение 5-6 дней от начала лечения. Далее интервал между измерениями МНО удлинять по неделе до достижения 4-недельного интервала. Интервал между измерениями должен быть менее 4 недель, если результаты МНО очень отличаются или у пациентов есть заболевания печени или любое другое заболевание, влияет на всасывание витамина К. Начало применения новых препаратов или отмены прежних требует более частого определения МНО. При длительном лечении менять недельную дозу варфарина (общая доза варфарина, которую пациент получает в течение недели) в соответствии с таблицей 1. При необходимости изменения дозы следующее измерения МНО проводить через 1 или 2 недели. Затем интервал снова можно постепенно увеличивать до 4 недель.

В случае необходимости быстрого антитромбичного эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Затем введение гепарина продолжать с одновременным приемом варфарина в течение 5-7 дней, пока МНО НЕ БУДЕТ храниться на целевом уровне в течение как минимум 2-х дней.

Плановые операции. Пред-, при- и послеоперационная антикоагулянтная терапия осуществляется следующим образом.

Определить МНО за неделю до плановой операции.

За 1-5 дней до операции прекратить прием варфарина. Если у пациента высокий риск возникновения тромбоза, профилактически ввести подкожно низкомолекулярный гепарин. Отмены варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращать:

за 5 дней до операции, если МНО> 4,0
за 3 дня до операции, если МНО - 3,0-4,0
за 2 дня до операции, если МНО - 2,0-3,0.

Вечером перед операцией определить МНО. Если МНО> 1,8 перорально или внутривенно ввести 0,5-1,0 мг витамина К 1. В операционный день оценить инфузию нефракционированного гепарина или профилактическое введение низкомолекулярного гепарина.

В течение 5-7 дней после операции одновременно с восстановлением терапии варфарином продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина.

При малых операциях возобновить применение варфарина в обычной поддерживающей дозе вечером операционного дня, при больших операциях - в день, когда нужно восстановить энтеральное питание.

Дети.  Терапию антикоагулянтами у детей проводить по назначению и под наблюдением педиатров.  Дозу можно подобрать в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2

Передозировка

Симптомы:  кровотечения, кровоточивость.

Лечение:  в легких случаях при постепенном передозировке обычно достаточно уменьшить дозу или прекратить лечение варфарином к возвращению МНО до целевого уровня.  При острой передозировке препарата опорожнение желудка не рекомендуется из-за риска возникновения кровотечения.  Следует повторно применять активированный уголь для предотвращения абсорбции и печеночной рециркуляции варфарина.  При применении активированного угля парентерально (в / в) следует ввести витамин К. При развитии кровотечения действие варфарина следует прекратить, применяя витамин К (внутривенно в дозе 5-10 мг), концентрат фактора свертывания или свежую замороженную плазму.  При необходимости дальнейшей антикоагуляции необходимо избегать применения витамина К в дозе более 10 мг.  В противном случае пациент может быть резистентным к терапии варфарином в течение 2-х недель.

Рекомендации по лечению передозировки представлены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции

Ниже приведены нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось.

Со стороны нервной системы: субдуральная гематома, лихорадка.

Со стороны кровеносной и кроветворной системы: кровоизлияние, кумариновый некроз, окраска пальцев ног в пурпурный цвет, пурпура, эозинофилия, васкулит, анемия, снижение гематокрита.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кальцификация трахеи, гемоторакс.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, рвота кровью, диарея, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, молотый.

Со стороны пищеварительной системы: обратимое повышение активности ферментов печени, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, сыпь, крапивница, зуд, экзема, кожная отек кожи, что приводит к Экхимозы, инфаркта и некроза кожи.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, приапизм.

Общие: аллергические реакции (обычно в виде высыпаний на коже), нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Наиболее частыми побочными явлениями варфарин