Вальцит 450 мг таблетки №60

Вальцит (valcyte) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: valganciclovir;

• 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит валганцикловира 450,0 мг в виде валганцикловира гидрохлорида 496,3 мг;

другие составляющие: повидон К-30, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, порошок стеариновой кислоты;

оболочка таблетки: гипромелоза 3 сР, гипромелоза 6 сР, титана диоксида (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид красный (Е 172), полисорбат 80.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

выпуклые, овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, размером 7,8×16,5 мм, с оттиском сверху VGC и оттиском снизу 450.

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Волганцикловир.

Код ATХ J05A B14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Валганцикловир является L-валиловым эфиром (пролекарством) ганцикловира. После приема внутрь валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина и ингибирует репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo. Чувствительными вирусами человека являются цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8), вирус Эпштейна ̶ Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (ВВВ) и вирус гепатита В (ВГВ).

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой pUL97 к ганцикловиру монофосфата. Далее фосфорилирование происходит клеточными киназами до получения ганцикловира трифосфата, который затем медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата происходит в ВПГ- и ЦМВ-инфицированных клетках с периодом полураспада 18 ч и между 6 и 24 ч соответственно после выведения ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирование преимущественно зависит от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира в основном происходит в инфицированных вирусом клетках.

Вирусостатическая активность ганцикловира обусловлена ​​ингибированием синтеза вирусной ДНК путем конкурентного торможения встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что приводит к терминации или очень ограниченно – дальнейшее продление вируса.

Противовирусная активность

Антивирусная активность in vitro, измеренная как IC50 ганцикловира против ЦМВ, находится в диапазоне 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) – 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит был продемонстрирован в лечении больных СПИДом с впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче снизилось с 46% (32/69) в начале исследования до 7% (4/55) в следующие четыре недели лечения Вальцитом.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства валганцикловира изучали у ВИЧ- и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинит, и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Пропорциональность дозе показателя AUC ганцикловира после применения 450–2625 мг валганцикловира была продемонстрирована только при приеме после еды.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро и активно метаболизируется в стенке кишечника и в печени в ганцикловир. Системная экспозиция валганцикловира транзиторна и низка. Абсолютная биодоступность ганцикловира с валганцикловиром примерно 60% во всех группах пациентов, а итоговая экспозиция ганцикловира аналогична таковой после его введения (см. ниже). Для сравнения биодоступность ганцикловира после приема 1000 мг ганцикловира перорально (в виде капсул) составляет 6–8%.

Валганцикловир у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов

Показатели системной экспозиции у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели приведены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели

Эффективность ганцикловира в увеличении времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита, как было показано, коррелирует с показателем системной экспозиции (AUC).

Валганцикловир у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

Устойчивое состояние системной экспозиции ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального введения ганцикловира и валганцикловира приведено в таблице 2.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального приема ганцикловира и валганцикловира

Системная экспозиция ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов была подобна после перорального приема валганцикловира в соответствии с алгоритмом дозировки с учетом функции почек.

Эффект пищи

Когда валганцикловир применяли с пищей в рекомендуемой дозе 900 мг, были установлены более высокие, чем при приеме натощак, значения как среднего AUC ганцикловира (около 30%), так и среднего Cmax ганцикловира (около 14%). Кроме того, индивидуальные отличия во влиянии ганцикловира уменьшаются при приеме препарата Вальцит с пищей. В клинических исследованиях вальцит применялся только с пищей. Поэтому рекомендуется применять Вальцит во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Из-за быстрого превращения валганцикловира в ганцикловир связывание с белками валганцикловира не было определено. Устойчивый объем распределения (Vd) ганцикловира после внутривенного введения составлял 0,680±0,161 л/кг (n=114). Для ганцикловира, применяемого внутривенно, объем распределения коррелирует с массой тела пациента и составляет в равновесном состоянии 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость. При концентрациях ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляло 1–2%.

Биотрансформация

Валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир; никаких других метаболитов не было обнаружено. Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.

Вывод

После перорального приема валганцикловир быстро гидролизуется в ганцикловир. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% введенного ганцикловира выводилось с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек после применения валганцикловира послепиковые концентрации ганцикловира в плазме крови снижались с периодом полувыведения в диапазоне от 0,4 ч до 2,0 часа.

Фармакокинетика в особых клинических популяциях

Дети

В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы с участием детей после трансплантации паренхиматозных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n=63) валганцикловир (порошок для орального раствора или таблетки) применяли один раз в день в течение периода до 100 дней. Параметры фармакокинетики были схожи по типу органов и возрасту и сравнимы с таковыми у взрослых. Популяционное фармакокинетическое моделирование показало биодоступность около 60%. На клиренс оказывают положительное влияние площадь поверхности тела и функция почек.

В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы с участием детей после трансплантации сердца (возрастом от 3 недель до 125 дней, n = 14) валганцикловир (порошок для орального раствора) применяли один раз в день в течение двух дней исследования. По популяционной оценке фармакокинетики средняя биодоступность составила 64%.

Сравнение результатов этих двух исследований и фармакокинетических результатов у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC0-24 ч очень похожи во всех возрастных группах, в том числе у взрослых. Средние значения AUC0-24 ч и Cmax были также схожи в возрастных группах детей в возрасте <12 лет, хотя наблюдалась тенденция снижения средних значений AUC0-24 ч и Cmax у детей всего возрастного диапазона, что, как обнаружено, коррелирует с увеличением возраста. Эта тенденция была более очевидна для средних значений клиренса и периода полувыведения (t½). Однако это ожидалось, поскольку клиренс зависит от изменений массы, роста и связанной с ростом почечной функции, что было показано с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

В таблице 3 обобщены модель-оценочные диапазоны AUC0-24 ч ганцикловира из двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC0-24 ч, Cmax, клиренса и t½ в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских возрастах по сравнению со взрослыми

*Извлечение из отчета исследования PV 16000.

Доза не должна превышать 900 мг для взрослых. Если расчетный клиренс креатинина по Шварцу превышает 150 мл/мин/1,73 м2, то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/мин/1,73 м2.

Фармакокинетику ганцикловира после введения валганцикловира (порошка для орального применения) также оценили в двух исследованиях у новорожденных и новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно два раза в день. Пациенты получали валганцикловир перорально, доза валганцикловира, порошка для орального раствора, составляла от 14 мг/кг до 20 мг/кг дважды в день, общая продолжительность лечения составляла 6 недель. Доза валганцикловира, порошка для орального раствора, 16 мг/кг дважды в день обеспечивает экспозицию ганцикловира, сравнимую с таковой при применении 6 мг/кг внутривенно дважды в день у новорожденных, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг/кг.

Во втором исследовании 109 новорожденных в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг/кг валганцикловира, порошка для орального раствора, два раза в сутки в течение 6 недель, а затем 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приема валганцикла. месяцев. Однако средняя AUC0-12ч была ниже, чем средние значения AUC0-12ч в первом исследовании. В таблице 4 представлены средние значения AUC, Cmax и t½, включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры ганцикловира и валганцикловира у детей по сравнению с взрослыми

ГАН – ганцикловир внутривенно.

ВАЛ – валганцикловир перорально.

Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы относительно эффективности или дать рекомендации по дозировке для детей с врожденной ЦМВ-инфекцией.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира у взрослых старше 65 лет не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира оценивалась у 24 добровольцев с нарушением функции почек без других патологий.

Таблица 5. Фармакокинетические показатели ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг Вальцита в форме таблеток у пациентов с различными степенями нарушения функции почек.

Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира с валганцикловиром с соответствующим увеличением терминального периода полувыведения. Таким образом, для пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозе препарата Вальцит не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза препарата Вальцит для этих пациентов меньше 450 мг, содержащихся в таблетке. Таким образом, Вальцит в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, не следует применять этим больным (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Стабильные пациенты после трансплантации печени

Фармакокинетика ганцикловира, образованного из валганцикловира, у стабильных пациентов после трансплантации печени изучалась в одном открытом перекрестном исследовании (N=28), состоявшем из 4 частей. Биодоступность ганцикловира, образованного из валганцикловира, после разовой дозы 900 мг валганцикловира, применяемого после еды, составляла примерно 60%. AUC0-24 ч ганцикловира была сопоставимой с достигаемой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам после трансплантации печени.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата Вальцит не были изучены у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выводится почками, поэтому конкретные рекомендации по дозировке не предоставляются.

Пациенты с муковисцидозом

В фармакокинетическом исследовании I фазы с участием пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом (МВ) или без такового 31 пациент (16 из МВ/15 без МВ) получил после трансплантации профилактику препаратом Вальцит в дозе 900 мг/сут. Исследование показало, что муковисцидоз не оказал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира в легких пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловира в легких пациентов после трансплантации была сравнима с продемонстрировавшей эффективность в профилактике ЦМВ-инфекции у других пациентов после трансплантации органов.

Клинические свойства.

Показания

• Индукция и поддерживающее лечение цитомегаловирусного ретинита у пациентов с синдромом иммунодефицита (СПИД).
• Профилактика ЦМВ-инфекции у ЦМВ-отрицательных пациентов, которым проведена трансплантация паренхиматозных органов от ЦМВ-положительных доноров.

Противопоказания Вальцита

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из вспомогательных веществ.
• Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия лекарственных средств с валганцикловиром

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид

Одновременное пероральное применение пробенецида статистически существенно снижает почечный клиренс ганцикловира (20%), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия – конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Необходимо тщательно наблюдать за больными, одновременно принимающими пробенецид и Вальцит, чтобы избежать токсического воздействия ганцикловира.

Диданозин

Установлено последовательное повышение концентраций диданозина в плазме при одновременном применении с внутривенным введением ганцикловира. Во время применения доз 5 и 10 мг/кг/сутки внутривенно наблюдалось повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозина в диапазоне от 38 до 67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении этих препаратов. Существенное влияние на концентрации ганцикловира не наблюдалось. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов для выявления проявлений токсичности диданозина, в частности пациентов с панкреатитом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные лекарственные средства

Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в фармакокинетике ганцикловира. Таким образом, не ожидаются фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем-циластатин

Сообщалось о возникновении судорог у пациентов, одновременно принимавших ганцикловир и имипенем-циластатин, и фармакодинамическое взаимодействие между этими двумя средствами не может быть уменьшено. Эти препараты могут применяться одновременно, только если потенциальная польза преобладает над потенциальными рисками (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин

И зидовудин, и ганцикловир могут вызвать нейтропению и анемию. При одновременном применении этих средств возможно фармакодинамическое взаимодействие. Некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию при получении полной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Возможные взаимодействия с лекарственными средствами

Токсичность может повышаться при одновременном применении ганцикловира/валганцикловира с другими лекарственными средствами, которые являются миелосупрессорами или приводят к нарушению функции почек. К таким средствам относятся нуклеозидные (например зидовудин, диданозин, ставудин) и нуклеотидные аналоги (например тенофовир, адефовир), иммуносупрессанты (например циклоспорин, такролимус, мофетила микофенолат), антинеопластические средства (например доксорубицин, винбластин, винбластин, винбластин) триметоприм/сульфонамиды, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамидин). Таким образом, указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с валганцикловиром только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превалирует над возможными рисками (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения препарата

Перекрестная гиперчувствительность

Ввиду сходства химической структуры ганцикловира с ацикловиром и пенцикловиром возможно возникновение реакции перекрестной гиперчувствительности между этими средствами. Поэтому следует с осторожностью назначать препарат Вальцит пациентам с известной гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарству – валацикловиру или фамцикловиру соответственно).

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

До начала лечения валганцикловиром пациентов следует предупреждать о потенциальных рисках для плода. В исследованиях ганцикловира на животных было установлено его мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также супрессивное действие по фертильности. Таким образом, вальцит следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для людей, что может вызвать врожденные дефекты и рак. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что Вальцит приводит к временному или постоянному угнетению сперматогенеза. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать практиковать барьерную контрацепцию во время лечения и по крайней мере 90 дней после него, если нет уверенности в том, что партнерша не забеременеет (см.

Валганцикловир может проявлять канцерогенную и репродуктивную токсичность в отдаленной перспективе.

Миелосупрессия

Тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, угнетение костного мозга и апластическая анемия наблюдались у пациентов, получавших вальцит (и ганцикловир). Терапия не должна начинаться, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или количество тромбоцитов менее 25000/мкл или уровень гемоглобина менее 80 г/л (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Если профилактика длится более 100 дней, следует иметь в виду возможный риск развития лейкопении и нейтропении (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).

Вальцит следует применять с осторожностью больным с уже имеющейся гематологической цитопенией или с гематологической цитопенией, связанной с лекарственными средствами, в анамнезе и у пациентов, получающих лучевую терапию.

Рекомендуется в процессе лечения регулярно проводить развернутый анализ крови и подсчет тромбоцитов. Усиленный гематологический контроль во время посещения трансплантационного центра может быть оправдан у больных с почечной недостаточностью и детей. Если у пациентов развиваются тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания терапии (см. способ применения и дозы).

Различие в биодоступности пероральной формы ганцикловира

Биодоступность ганцикловира после однократной дозы 900 мг валганцикловира составляет примерно 60%, по сравнению с примерно 6% после перорального применения 1000 мг ганцикловира (в виде капсул). Чрезмерная доза ганцикловира может вызвать угрожающие жизни побочные реакции. Поэтому строгое соблюдение рекомендаций по дозировке необходимо в начале терапии, при переходе с индукционной на поддерживающую терапию и для пациентов, которые могут переходить с перорального применения ганцикловира на валганцикловир, поскольку Вальцит не может быть заменен ганцикловиром п