Уротол 2 мг таблетки №56

Уротол (Urotol) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: tolterodine   1 таблетка содержит тольтеродина водорода тартрата 1 мг или 2 мг, что эквивалентно 0,68 мг или 1,37 мг тольтеродина соответственно

вспомогательные вещества:

Уротол   (1 мг) : целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), тальк
Уротол   (2 мг) : целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой. Фармакологическая группа. Средства, применяемые в урологии, включая спазмолитики. Код АТС G04B D07.

Показания

Гиперактивность мочевого пузыря, сопровождающееся частыми императивными позывами к мочеиспусканию и / или недержанием мочи.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тольтеродина или другим компонентам препарата
• задержка мочеиспускания
• глаукома, не поддается лечению
• миастения gravis
• тяжелый язвенный колит
• токсический мегаколон.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза для взрослых и пожилых пациентов составляет 4 мг / сут (по 2 мг 2 раза в сутки), за исключением пациентов с нарушением функции печени или почек (скорость клубочковой фильтрации GFR &le 30 мл / мин), которым рекомендуется доза 2 мг / сутки (по 1 мг 2 раза в сутки). В случае появления побочных явлений дозу также следует снижать до 2 мг / сут (1 мг 2 раза в сутки).

Курс лечения - 6 месяцев. Через 6 месяцев следует оценить необходимость дальнейшего лечения.

Применение одновременно с ингибиторами CYP3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов, которые принимают кетоконазол или другие мощные ингибиторы СУРЗА4.

Побочные реакции

Фармакологический эффект тольтеродина может привести к легким или умеренным антимускаринових эффектов, таких как сухость во рту, диспепсия и сухость глаз.

В приведенной ниже таблице представлены данные, полученные при применении тольтеродина в клинических исследованиях и в течение постмаркетингового периода. Частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была сухость во рту, что встречалась у 35% пациентов, которые лечились препаратом Уротол ® в таблетках, и у 10% пациентов, принимавших плацебо. Головные боли, о которых также сообщалось очень часто встречались в 10,1% пациентов, лечившихся препаратом Уротол ® в таблетках, и в 7,4% пациентов, принимавших плацебо. Побочные эффекты представлены в соответствии с систем организма: очень часто (&ge 1/10), часто (от &ge 1 / 100 до < 1/10), нечасто (от &ge 1 / 1000 до < 1/100), редко (от &ge 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Категории « Система-орган- Класс» по MedDRA	Очень часто (&ge 1/10)	Часто (От &ge 1/100 до < 1/10)	Нечасто (От &ge 1/1000 до < 1/100)	Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)
Инфекционные и паразитарные заболевания		бронхит
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность (без дополнительных уточнений)	Анафилактоидные реакции, аллергические реакции
психические нарушения			нервозность	Спутанность сознания, галлюцинации, дезориентация
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, сонливость, парестезии	нарушения памяти
Со стороны органов зрения		Сухость глаз, нарушение зрения, включая нарушения аккомодации
Со стороны органов слуха и равновесия		вертиго
Со стороны сердца		сердцебиение	Тахикардия, сердечная недостаточность, аритмии
Со стороны сосудов				гиперемия
Со стороны пищеварительного тракта	Сухость во рту	Диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, диарея	Гастроезофа-геальний рефлюкс
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		сухость кожи		ангионевротический отек
Со стороны почек и мочевыводящих путей		дизурия, задержка мочи
общие нарушения		Повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, периферические отеки		Головная боль
исследование		Увеличение массы тела

Случаи обострения симптомов деменции (например спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) были зарегистрированы после терапии толтеродином, которая была начата в пациентов, принимающих ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции.

Дети

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях ИИИ фазы, проведенных с участием детей (всего было набрано 710 пациентов) и продолжались в течение 12 недель, доля пациентов с инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, диареей и расстройствами поведения в группе приема тольтеродина была выше, чем в группе приема плацебо (инфекции мочевыводящих путей: в группе приема тольтеродина - 6,8%, в группе приема плацебо - 3,6% диарея: в группе приема тольтеродина - 3,3%, в группе приема плацебо - 0,9 % расстройства поведения: в группе приема тольтеродина - 1,6%, в группе приема плацебо - 0,4%).

Передозировка

наибольшая доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина водорода тартрата однократно. Сильные неблагоприятные реакции, отмеченные в них - нарушение аккомодации и болезненные позывы к мочеиспусканию.

При передозировке тольтеродина следует промыть желудок и применять активированный уголь.

Отдельные симптомы следует лечить следующим образом:

Характер симптомов	Мероприятия
Сильные центральные антихолинергические эффекты (например галлюцинации, сильное возбуждение)	Физостигмин
Судороги, выраженное возбуждение	бензодиазепины
нарушение дыхания	искусственное дыхание
тахикардия	блокаторы
задержка мочеиспускания	Катетеризация мочевого пузыря
расширение зрачков	Глазные капли с пилокарпином и / или перевода пациента в темное помещение

Увеличение интервала QT наблюдалось при применении тольтеродина в лекарственной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 8 мг (двойная рекомендуемая суточная доза лекарственной формы немедленного высвобождения, эквивалентная тройной максимальной экспозиции препарата в капсулах замедленного высвобождения) в течение 4 дней.  В случае передозировки толтеродином необходимо назначить стандартные поддерживающие мероприятия по контролю удлинение интервала QT.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

В настоящее время соответствующие данные по применению тольтеродина беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали токсичность препарата по отношению к репродуктивной функции. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В связи с этим стоит применить тольтеродин в период беременности.

Период кормления грудью

В настоящее время данные по экскреции тольтеродина в грудное молоко отсутствуют. В период кормления грудью следует избегать приема тольтеродина.

Дети

Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность применения препарата этой категории пациентов не установлены.

Особенности применения

Следует соблюдать осторожность при применении тольтеродина, если у пациента:

• значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания
• обструктивное поражение пищеварительного тракта (стеноз привратника)
• заболевания почек
• заболевания печени: доза не должна превышать 1 мг 2 раза в сутки
• нейропатия
• ущемленная грыжа
• риск ухудшения моторики пищеварительного тракта.

Было показано, что многократный пероральный прием тольтеродина в лекарственной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (супратерапевтична доза) удлиняет интервал QTc. Клиническая значимость этих результатов в настоящее время остается неизвестной и будет зависеть от факторов риска конкретного пациента и восприимчивости пациента на данное конкретное время. Тольтеродин следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе:

• врожденные или документально подтверждены полученные удлинение интервала QT
• нарушение электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия
• брадикардия
• значимые уже существующие заболевания сердца (например кардиомиопатия, ишемия миокарда, аритмия, застойная сердечная недостаточность)
• одновременное применение лекарственных средств, для которых известен эффект удлинения интервала QT, в том числе антиаритмические лекарственные средства IA класса (например хинидин, прокаинамид) и III класса (например амиодарон, соталол).

Это особенно справедливо в отношении приема мощных ингибиторов CYP3A4. Одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 следует избегать.

Как и для всех лекарственных средств, применяемых с целью лечения симптомов ургентных позывов на мочеиспускание и императивного недержания мочи, необходимо взвесить органическую этиологию срочного и частого мочеиспускания перед тем, как начать лечение препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат может вызывать нарушение аккомодации и изменять скорость реакции, поэтому применение препарата может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYРЗА4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковыми азоловыми средствами (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазных средствами не рекомендуется, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск передозировки.

Сопутствующее лечение другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, может вызвать усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов. Напротив, при одновременном применении агонистов мускариновых холинергических рецепторов терапевтическое действие толтеродина может снижаться.

Действие прокинетиков, подобных метоклопрамида и цизаприда, может ослабляться толтеродином.

Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются через цитохромы Р450-2D6 (CYP2D6) или CYРЗА4. Однако сопутствующее лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYРЗА4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного толтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного. Это не вызывает клинически заметного взаимодействия.

Клинические испытания показали отсутствие взаимодействия с варфарином и комбинированными оральными контрацептивами (этинилэстрадиол / левоноргестрел).

Клиническое исследование не выявило никаких данных о том, что тольтеродин способен ингибировать активность CYP2D6, 2С19, 2С9, ЗА4 или 1А2. Поэтому увеличение концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами, в плазме крови при одновременном применении с толтеродином не ожидается.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тольтеродин является конкурентным специфическим антагонистом мускариновых рецепторов с селективностью действия (действие на мочевой пузырь более выражена, чем на слюнные железы) в условиях in vivo . Один из метаболитов тольтеродина (5-гидроксиметильного производная) имеет фармакологический профиль, подобный такого исходного соединения. У лиц с быстрым метаболизмом этот метаболит вносит значительный вклад в терапевтический эффект препарата.

Лечебный эффект препарата можно ожидать в течение 4 недель.

Лечебный эффект препарата в дозе 2 мг 2 раза в сутки после 4 и 12 недель применения препарата соответственно по сравнению с эффектом после применения плацебо (объединенные данные).Изменение абсолютного числа и изменение процентного соотношения показателей по сравнению с исходным уровнем.

Показатель	4-недельное исследование			12-недельное исследование
	тольтеродин 2 мг 2 раза в сутки	плацебо	Статистическая значимость по сравнению с плацебо	тольтеродин 2 мг 2 раза в сутки	плацебо	Статистическая значимость по сравнению с плацебо
Количество мочеиспусканий за 24 часа	1,6 (-14%) n = 392	0,9 (8%) N = 189	*	2,2 (-20%) n = 354	1,4 (-12%) n = 176	**
Количество эпизодов недержания мочи за 24 часа	1,3 (-38%) n = 288	1,0 (-26%) N = 151	не определена	1,6 (-47%) n = 299	1,1 (-32%) n = 145	*
Средний объем мочи за 1 сечовипус-касания, мл	25 (+17%) n = 385	+12 (+8%) N = 185	***	35 (+22%) n = 354	+10 (+ 6%) n = 176	***
Количество пациентов с отсутствием или незначительным количеством проблем со стороны мочевого пузыря после лечения,%	16% n = 394	7% N = 190	**	19% n = 356	15% n = 177	Разница статистич едва не значимая

* = P £ 0,05   ** = P £ 0,01   *** = P £ 0,001

Влияние тольтеродина оценивался у пациентов, у которых в начале исследования была проведена оценка уродинамики и которые в зависимости от полученных результатов были разделены на две группы: группа пациентов с положительной уродинамикой (моторные императивные позывы к мочеиспусканию) или группа пациентов с отрицательной уродинамикой (сенсорные императивные позывы к мочеиспускание). В каждой группе пациенты были рандомизированы на получение или тольтеродина, или плацебо. Данные не смогли убедительно подтвердить, что тольтеродин имеет какие-то преимущества перед плацебо у пациентов с сенсорными императивными позывами к мочеиспусканию.

Клинический влияние тольтеродина на интервал QT изучался с помощью ЭКГ, полученные в более чем 600 пациентов, принимавших препарат, в том числе у пациентов пожилого возраста и у пациентов с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала QT в группе приема плацебо и группе приема исследуемого лекарственного средства были без статистически значимых различий.

Эффект удлинения интервала QT при применении тольтеродина дополнительно изучался в 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18-55 лет. Участники исследования принимали тольтеродин в лекарственной форме немедленного высвобождения в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки. Результаты (скорректированные по формуле Фридеричиа) при максимальной концентрации тольтеродина (1:00) показали увеличение среднего значения интервала QTc на 5,0 и 11,8 мс на фоне приема тольтеродина в дозах 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно и на 19,3 мс для моксифлоксацина в дозе 400 мг, который был использован в качестве активного внутреннего контроля. Фармакокинетическая / фармакодинамическая модель показала, что в медленных метаболизаторов (лишенных CYP2D6), которые получали тольтеродин в дозе 2 мг 2 раза в сутки, интервал QTc был больше, чем в быстрых метаболизаторов, которые получали тольтеродин в дозе 4 мг два раза в сутки. На фоне приема обоих доз тольтеродина у одного из участников исследования, независимо от их метаболического профиля, не наблюдалось ни увеличения абсолютного значения интервала QTcF более 500 мс, ни увеличения этого интервала на 60 мс или более от исходного уровня, - показателей, которые рассматривались в качестве пороговых уровней особое значение. Доза 4 мг 2 раза в сутки обусловливает максимальную концентрацию (Cmax), втрое превышающую ту, что достигается после применения высшей терапевтической дозы препарата Уротол ® в таблетках.

Дети

Эффективность применения препарата детям не была продемонстрирована. В двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях ИИИ фазы, проведенных с участием детей и продолжались в течение 12 недель, были применены капсулы тольтеродина замедленного высвобождения. В исследовании приняли участие всего 710 пациентов (486 пациентов - в группе приема тольтеродина и 224 пациентов - в группе приема плацебо) в возрасте 5-10 лет с частым мочеиспусканием и императивным недержанием мочи. По изменению от исходного уровня общего количества случаев недержания мочи в неделю статистически значимых различий между двумя группами не наблюдалось ни в одном из исследований.

Фармакокинетика.

Тольтеродин быстро абсорбируется. Максимальные сывороточные концентрации и тольтеродина, и его 5-гидроксиметильного достигается через 1-3 часа после приема препарата. Период полувыведения тольтеродина, что применяется в таблетках, составляет 2-3 часа в быстрых метаболизаторов и примерно 10:00 в медленных метаболизаторов (лишенных CYP2D6). Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней после начала приема таблеток.

Прием пищи не влияет на концентрацию свободного тольтеродина и на концентрацию его активного 5-гидроксиметильного в быстрых метаболизаторов, хотя уровне тольтеродина увеличиваются, если препарат принимать вместе с пищей. Клинически значимые изменения не ожидаются и в медленных метаболизаторов.

Абсорбция. После приема тольтеродин подвергается пресистемном метаболизма в печени, который катализируется ферментом CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного производной - главного фармакологически еквипотентного метаболита.

Биодоступность тольтеродина составляет 17% в быстрых метаболизаторов (которыми являются большинство пациентов) и 65% - в медленных метаболизаторов (лишенных CYP2D6).

Распределение. Тольтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина составляет 113 л.

Вывод. После приема тольтеродин интенсивно метаболизируется в печени. Основной путь метаболического преобразования опосредуется полиморфным ферментом CYP2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного. Дальнейшее метаболическое преобразование приводит к образованию метаболитов, обнаруживаемых в моче. В отдельной подгруппе населения (около 7%) отсутствует фермент CYP2D6. Для этих лиц (медленные метаболизаторы) идентифицированным путем метаболизма является дезалкилирования с участием CYP3A4 к N-дезалкильованого тольтеродина, который не участвует в реализации клинического эффекта препарата. Другая часть населения - это быстрые метаболизаторы. Системный клиренс толтеродина в быстрых метаболизаторов составляет примерно 30 л / ч. В медленных метаболизаторов снижение клиренса приводит к значительно большим концентраций тольтеродина в сыворотке крови (примерно в 7 раз) и незначительных концентраций 5-гидроксиметильного.

5-гидроксиметильный метаболит является фармакологически активным и еквипотентним к тольтеродина. Из-за различий особенностей связывания с белками плазмы крови тольтеродина и 5-гидроксиметильного экспозиция (AUC) несвязанного толтеродина в медленных метаболизаторов аналогична совокупной экспозиции несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного у пациентов с активным CYP2D6 при применении той же дозы препарата. Безопасность, переносимость и клинический ответ на применение препарата подобны независимо от фенотипа пациента.

После введения [ 14 C] -толтеродину с мочой выводится около 77% введенной дозы меченого препарата и с калом - 17%. Менее 1% выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного. Карбоксилированный метаболит и соответствующий деалкильований метаболит составляют соответственно примерно 51% и 29% от общего количества производных соединения, выводится с мочой.

Фармакокинетика препарата является линейной в диапазоне терапевтических доз.

Особые группы пациентов.

Печеночная дисфункция У пациентов с циррозом печени оказывается двукратное повышение экспозиции несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного.

Почечная дисфункция: средняя экспозиция несвязанного тольтеродина и его 5-гидроксиметильного у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс инулина СКФ £ 30 мл / мин) увеличивалась вдвое. У этих пациентов уровне других метаболитов в плазме крови значительно (до 12 раз) увеличивались. Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна. В настоящее время данные фармакокинетики препарата у пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией отсутствуют.

Дети

Экспозиция активного соединения в пересчете на дозу в мг у взрослых и детей подобно. Средняя экспозиция активного соединения в пересчете на дозу в мг в возрасте 5-10 лет примерно в 2 раза выше по сравнению со взрослыми.

Основные физико-химические свойства

Уротол (1 мг) : круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета
Уротол (2 мг) : круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 28 (14х2), № 56 (14х4): по 14 таблеток в блистере, по 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.