Тромбонет-Фармак 75 мг таблетки №60

инструкция Тромбонет-Фармак (TROMBONET-FARMAK) 

Состав

действующее вещество Тромбонет: клопидогреля бисульфат (клопидогреля гидросульфат)

1 таблетка Тромбонет содержит клопидогреля бисульфата (клопидогреля гидросульфат) 97,875 мг в пересчете на клопидогрел - 75 мг

вспомогательные вещества Тромбонет: манит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, полиэтиленгликоль, Opadry II 85F 240 069 Pink (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.

Фармакологическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг Тромбонет оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, где сравнивали клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедших недавно или установлено заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE были включены больные атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг / сут или АСК 325 мг / сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Тромбонет сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода). Анализ общей летальности в качестве вторичного конечной точки не обнаружил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниями (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ОПА) показал, что наибольший эффект наблюдался у пациентов с ЗПА, особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда, меньший эффект (что достоверно не отличался от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом. У пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по многочисленным показателям был меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК. Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект Тромбонет у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов £ 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE ни была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), в которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемию, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза - 300 мг, затем - 75 мг / сут) или плацебо, оба в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 6,6% пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении Тромбонет и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ВСС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляла 9,3% в группе клопидогреля и 11,4% - в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% для группы клопидогреля (17% - при консервативном лечении, 29% - если пациентам проводили чрескожная транслюминальную коронарную ангиопластику с или без установки стента и 10% - если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22%, 32%, 4%, 6% и 14% в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6 9 и 9-12 месяцев исследования соответственно.

Применение Тромбонет в ходе исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa.

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составила 16,5% в группе Тромбонет и 18,8% в плацебо-группе. Относительное снижение риска составило 14% в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ (4,6% в группе клопидогреля и 5,8% в группе плацебо). Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ пациентов (17% от всей группы пациентов CURE), которым было установлено стент (PCI-CURE), показал, что при лечении Тромбонет по сравнению с плацебо, наблюдается значимое относительное снижение риска (АОД) (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом,

Благоприятный эффект Тромбонет был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин / низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность Тромбонет не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность Тромбонет в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY были включены пациенты, у которых в течение последних 12:00 состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитических средств. Пациенты получали Тромбонет (300 мг нагрузочной дозы, затем - по 75 мг / сут) или плацебо, оба - в комбинации с АСК (нагрузочная доза - 150-325 мг, после чего - по 75-162 мг / сут), Фибринолитические агентом и в случае необходимости - с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7% женщин, 29,2% пациентов ≥ 65 лет. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифични - 68,7%, фибринонеспецифични - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины.

Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей Тромбонет, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7% и с преимуществом 36% в пользу клопидогреля, в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалась во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.

Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, которые позволяют заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг / сут) или плацебо в сочетании с АСК (162 мг / сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками был летальный исход из любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики.

Тромбонет статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода с какой-либо причине на 7% и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9%, при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиками и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий. В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациентов, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-А было многоцентровым рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали Тромбонет 75 мг + АСК с плацебо + АСК. Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст от 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и / или сахарный диабетом, нуждается в медикаментозном лечении, или документально подтвержден перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтверждено заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтверждена язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев внутримозговая кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 × 10 ⁹ / л); потребность в применении Тромбонет или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих двух веществ.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травмы головы или наличии специфического фактора риска возникновения кровотечения по 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8% пациентов составляли женщины. Средний возраст равнялся 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте от 75 лет. В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы АПФ и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летальному исходу), составила 22,1% в группе пациентов, получавших Тромбонет + АСК, и 24,4% в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%), прежде всего из-за значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли в 7,8% пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и в 10,8% пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%).

Дети. В исследовании с повышением доз проводили с участием новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), Тромбонет применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг / кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг / кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг / кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3% (5 мкм АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших Тромбонет в дозе 75 мг / сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения Тромбонет 0,2 мг / кг или плацебо с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата Тромбонет составлял 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг / кг / сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 19,1% в группе клопидогреля и 20,5% в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Тромбонет до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Тромбонет не менялся. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Тромбонет до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Тромбонет не менялся. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Тромбонет до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Тромбонет не менялся. в которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Тромбонет до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Тромбонет не менялся. в которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Тромбонет до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Тромбонет не менялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовали восстановлен раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановлен раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичный степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата Тромбонет.

Фармакокинетика.

Всасывания Тромбонет. После приема однократной и многократных доз 75 мг клопидогрел быстро всасывается. Максимальная концентрация неизмененного Тромбонет в плазме (около 2,2-2,5 нг / мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% учитывая выведение метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение Тромбонет. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм Тромбонет.Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один - с участием эстераз, приводит к гидролизу с образованием неактивного производной карбоновой кислоты (которая составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой - по привлечению ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловый производная - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловый производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах,

Вывод Тромбонет . Через 120 часов после приема внутрь меченого 14C-клопидогреля у человека приблизительно 50% дозы выводилось с мочой и около 46% из калом. После приема разовой дозы 75 мг период полувыведения Тромбонет составляет около 6:00. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8:00 после однократного и многократного применения препарата Тромбонет.

Фармакогенетика . CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункционирующем метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7, и * 8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет две нефункциональные аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, встречаются у 2% представителей народов Кавказа, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующие определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг / 75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% ( 24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатов, приведенных выше, в мета 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния пациентов, получавших Тромбонет, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших Тромбонет, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучали. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых существуют результаты генотипирования: CURE, CLARITY-ТИМI 28 TRITON-T1MI 38, и ACTIVE-A. Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовалась в нижеприведенных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность . После регулярного применения 75 мг Тромбонет в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл / в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения был продлен почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг Тромбонет в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность . После регулярного приема 75 мг Тромбонет в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. Раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг Тромбонет в сутки у человека, и были следствием действия препарата Тромбонет на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении в терапевтических дозах Тромбонет у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз Тромбонет животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата Тромбонет (возникал гастрит, эрозивно поражения желудка и / или рвота).

При введении Тромбонет мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг / кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата Тромбонет.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не обнаружили ни одной генотоксического действия препарата Тромбонет.

Тромбонет не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата Тромбонет на потомство (незначительная токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Показания

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых

• больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
• больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия). 

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Тромбонет в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата Тромбонет. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный аддитивный эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Тромбонет с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Хотя применение Тромбонет в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIIа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIIа (см. Раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрел и АСК совместно применяли до 1 года (см. Раздел «Фармакологические свойства»).