Трилептал 300 мг таблетки №50

Трилептал (Trileptal) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: oxcarbazepine;

• 1 таблетка содержит 300 мг или 600 мг окскарбазепина;

другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, титана диоксид (Е 171);

• для таблеток по 300 мг: макрогол 8000; железа оксид желтый (Е 172);
• для таблеток по 600 мг: макрогол 4000, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• 300 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки желтого цвета с рисками с обеих сторон и оттиском: с одной стороны «TE», риска, перевернутое «TE», с другой – «CG», риска, перевернутое «CG».
• 600 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета с рисками с обеих сторон и отпечатком: с одной стороны «TF», риска, перевернутое «TF», с другой – «CG», риска, перевернутое «CG».

Фармакотерапевтическая группа

Средства, действующие на нервную систему. Противоэпилептические препараты. Производные карбоксамид. Код ATX N03A F02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита (моногидроксипроизводная, МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличилась проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов, которые могут способствовать противосудорожным эффектам. Не выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модулятора рецепторов.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами. Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени от клонических эпилептических приступов и прекращали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 недель окскарбазепином или МГП соответственно стойкости (т.е. ослабления противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов не наблюдалось.

Клиническая эффективность

Трилептал применяется как противоэпилептический препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противоэпилептические препараты, не обеспечивающие недостаточный контроль приступов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Окскарбазепин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. По меньшей мере, 95% всасывается после приема в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. После перорального применения Трилептала окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приема дозы 600 мг Трилептала здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составляло 31,5 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax 5 часов.

При исследовании баланса массы у людей только 2% общей радиоактивности в плазме было обусловлено неизмененным окскарбазепином, примерно 70% – МГП, а остальные – незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Трилептал можно принимать независимо от еды.

Распределение

Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров.

Приблизительно 40% МГП связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином. В терапевтически соответствующем диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме новорожденного и матери.

Биотрансформация

Окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в печени в МГП, что несет основную ответственность за фармакологический эффект Трилептала. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества
(4% дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита.
(10, 11-дигидроксипроизводная, ДГП).

Вывод

Окскарбазепин выводится из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится с мочой, причем менее 1% в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Приблизительно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3%, а конъюгаты окскарбазепина – 13% дозы.

Значение периода полураспада окскарбазепина – 1,3–2,3 часа, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме крови составлял в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы

Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней Трилептала дважды в день. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП линейна и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/день.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после перорального приема дозы 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушения функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Трилептал не исследовался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг Трилептала у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) период полураспада МГП увеличивается на 60–90%.
(16–19 ч), а AUC увеличивается в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек.

Дети

Фармакокинетику Трилептала оценивали в ходе клинических исследований с участием пациентов детского возраста, принимавших Трилептал в диапазоне доз 10–60 мг/кг/день. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей от 1 месяца до 4 лет на 93% больше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое больше, чем у взрослых, получающих подобную дозу, с поправкой на массу тела. Клиренс по средней массе тела у детей от 4 до 12 лет примерно на 43% выше клиренса у взрослых пациентов. Следовательно, влияние МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет около 2/3 показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов в возрасте от 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.

Беременность

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное понижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста

После приема Трилептала однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/день) у добровольцев пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев младшего возрасте (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывает на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы подбирают индивидуально.

Пол

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или пожилых людей.

Клинические свойства.

Показания

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них, как монотерапия или дополнительная терапия у взрослых и детей от 6 лет.

Противопоказания Трилептала

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эликарбазепину или любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Индукция синтеза ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидроксипроизводная, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности, дигидропиридиновых антагонистов. ролимуса) , пероральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в таблице 1 изложены результаты других противоэпилептических лекарственных средств).

Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестно). Следовательно, окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом посредством конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале лечения Трилепталом или при изменении дозы для достижения нового уровня индукции может потребоваться 2–3 недели.

В случае отмены терапии Трилепталом может потребоваться уменьшение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического надзора и/или показателей плазменного уровня препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2-3 недели после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы. Показано, что Трилептал влияет на два компонента пероральных контрацептивов – этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Остальные гормональные контрацептивы не изучались. Следовательно, сопутствующий прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих контрацептивов. Необходимо применять иную надежный метод контрацепции.

Угнетение синтеза ферментов

Окскарбазепин и МГП ингибируют CYP2C19. Следовательно, при совместном применении Трилептала в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, с фенитоином), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении доз Трилептала, превышающих 1200 мг/день (в таблице 1 изложены результаты других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться снижение дозы фенитоина, применяемого сопутствующе.

Противоэпилептические лекарственные средства

Потенциальные взаимодействия между Трилепталом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin изложена в таблице 1.

Таблица 1

Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с Трилепталом

Противоэпилептическое лекарственное средство Совместный прием	Влияние Трилептала на противоэпилептическое лекарственное средство, Cmin	Воздействие противоэпилептического лекарственного средства на МГП** AUC:
Карбамазепин	Снижение на 0-22% (повышение уровня карбамазепина-эпоксида на 30%)	Зниження на 40 %
Клобазам	Не исследовался	Воздействие отсутствует
Фелбамат	Не исследовался	Воздействие отсутствует
Ламотриджин	Воздействие отсутствует (*)	Воздействие отсутствует
Фенобарбитон	Повышениена 14–15 %	Снижение на 30–31 %
Фенитоин	Повышение на 0–40 %	Снижение на 29–35 %
Вальпроевая кислота	Воздействие отсутствует	Снижение на 0–18 %

* Не влияет на Cmin, AUC или Cmax)

** МГП: моногидрокси производная (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (т.е. карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови на 29–40%. Поэтому необходим мониторинг уровней плазмы крови и/или коррекция дозы, если одно или несколько из этих лекарственных средств применяют вместе с окскарбазепином. У детей 6–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индуцирующих синтез ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия Трилепталом и ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли). При одновременном приеме с Трилепталом одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность коррекции дозы противоэпилептических препаратов и/или коррекции дозы Трилептала. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получавших ламотриджин.

При приеме Трилептала самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможно с учетом структурной связи окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований.

Фармакодинамические взаимодействия

Комбинированная терапия препаратами лития и окскарбазепина может повышать нейротоксичность.

Особенности применения препарата

Повышенная чувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы во время лечения окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Трилептала следует прекратить и перейти на лечение другим противоэпилептическим препаратом.

В течение послерегистрационного периода получено сообщение о реакциях повышенной чувствительности I класса (немедленные), которые включали сыпь, отек, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек к анафилаксии. Случаи анафилактического и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз Трилептала. Если у пациента развиваются такие реакции после лечения Трилепталом, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентам, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности на карбамазепин, следует проинформировать о том, что примерно у 25–30% таких пациентов возможно возникновение реакции повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме Трилептала. По этой причине пациентов перед началом терапии Трилепталом необходимо спросить о предварительном лечении карбамазепином. Пациенты с гиперчувствительной реакцией на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять трилептал, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск.

Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей близкой временной ассоциации (преимущественно в течение первых 3 недель, возможно и позже) с началом лечения; они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но распространяться и на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы как отдельно, так и вместе в виде системной реакции. При появлении симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Трилептал следует отменить немедленно.

Были сообщения об астении, зуде, артралгии, припухлости суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, протеине, аномии. альный нефрит, почечная недостаточность и гепаторенальный синдром Симптомы могут возникнуть и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, некоторые из них считаются опасными для жизни.

Дерматологические эффекты

О серьезных кожных реакциях, в том числе о синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и мультиформной эритеме, связанных с применением Трилептала, сообщалось очень редко. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку они могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Вышеперечисленные случаи, связанные с применением Трилептала, наблюдались как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составила 19 дней. Сообщалось о нескольких частных случаях рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении Трилептала. Пациентов, у которых отзывается реакция кожи на лечение Трилепталом, нужно оперативно обследовать, а сам Трилептал немедленно отменить, кроме случаев, когда очевидно отсутствие связи между сыпью и приемом препарата. В случае отмены лечения необходимо уделить внимание замене Трилептала другой противоэпилептической медикаментозной терапией во избежание приступов в результате отмены препарата. Трилептал не следует назначать повторно тем пациентам, которым терапия была отменена из-за реакции повышенной чувствительности.

Существует все больше доказательств того, что различные HLA аллели играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у пациентов, которые подвержены этому.

Ассоциация с аллелем HLA-B*1502

Ретроспективные исследования с участием пациентов китайского или тайского происхождения свидетельствуют о сильной корреляции между кожными реакциями SJS/TEN, связанными с использованием карбамазепина, и наличием аллеля человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502. Поскольку химическое строение окскарбазепина подобно карбамазепину, у пациентов с аллелем HLA-B*1502 также повышен риск кожных реакций SJS/TEN на окскарбазепин. Некоторые данные также описывают такую ассоциацию с окскарбазепином.

Распространенность носителей этого аллеля составляет около 20% на Филиппинах, 13,5% во Вьетнаме.
2–12% китайского населения Ханши, по крайней мере, 8% в Тайланде и 2–6% в Корее и Индии. В отличие от этого, распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна (<1%) в кавказских, африканских, японских, коренных американских и латиноамериканских популяциях.

Значения, приведенные здесь, касаются распространенности гомозиготных аллелей. Доля гетерозигот (и, следовательно, людей с потенциально повышенным риском кожных реакций) почти вдвое выше.

Пациенты с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения должны быть проверены перед началом лечения Трилепталом, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-B*1502. Трилептал не следует применять пациентам, получившим положительный ответ при проверке, за исключением тех случаев, когда преимущества четко превосходят риски. При принятии решения о терапии следует иметь в виду, что HLA-B*1502 также является фактором риска для других противовоспалительных препаратов. Скрининг HLA-B*1502 не требуется в группах населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогичным образом, скрининг не подходит для пациентов, которые уже использовали Трилептал в течение длительного периода времени, поскольку SJS/TEN обычно наблюдается только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ассоциация с аллелем HLA-A*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как SJS/TEN, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопа. В частности, есть данные, свидетельствующие о том, что аллель HLA-A*3101 ассоциируется с повышенным риском кожных реакций, вызванных карбамазепином (SJS/TEN, DRESS, AGEP), и макулопапулярной сыпью.

Распространенность этого аллеля очень отличается в разных этнических популяциях. Распространенность у европейского населения составляет около 2–5% и около 10% у населения Японии. По оценкам, распространенность этого аллеля составляет менее 5% у большинства населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки.

Значения, приведенные здесь, касаются распространенности гомозиготных аллелей. Доля гетерозигот (и, следовательно, людей с потенциально повышенным риском кожных реакций) почти вдвое выше.

Скрининг HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали Трилептал, поскольку SJS/TEN, DRESS, AGEP и макулопапулярная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии.

Пациентов европейского или японского происхождения, носители аллеля HLA-A*3101, можно лечить Трилепталом при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не замещают надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться вследствие влияния других факторов факторы (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострения приступа

Сообщалось о риске обострения приступа при застусовании Трилептала. Риск обострения заболевания в основном существует у детей, но он возможен у взрослых. В случае обострения приступа прием Трилептала следует прекратить.

Гипонатриемия

У 2,7% пациентов, получавших Трилептал, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, обычно бессимптомное и не требующее коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются в норму после снижения дозы Трилептала, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с предыдущими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неподходящей секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получавших препараты, снижающие уровень натрия (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например, индометацин), до начала терапии Трилепталом следует измерить сывороточные уровни натрия. Позднее уровни натрия в сыворотке крови необходимо измерить примерно через две недели и затем один раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Эти факторы риска особенно могут относиться к пациентам пожилого возраста. Относительно пациентов, получающих Трилептал, в начале приема средств, снижающих уровень натрия, необходимо придерживаться такого же подхода к оценке уровня натрия. Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии трилепталом, можно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в сыворотке крови. У других пациентов оценку сывороточного натрия можно проводить как часть стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии Трилепталом может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na<125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых 3 месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были обнаружены случаи судорожных приступов, дезориентация, депрессивный уровень сознания, энцефалопатия, нарушение зрения (например, размытость зрения), рвота, тошнота и дефицит фолиевой кислоты.

В редких случаях при терапии Трилепталом может возникнуть синдром неподходящей секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью необходимо регулярно взвешивать для определения задержки жидкости. При задержке жидкости или ухудшении состояния сердца следует проверить сывороточный уровень натрия. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами с предварительным нарушением проводимости (например, с атриовентрикулярной блокадой, аритмией).

Гипотиреоз

Гипотиреоз – очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии трилепталом в педиатрической возрастной группе, особенно у детей от 2 лет. В детской возрастной группе также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии трилепталом. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы, чтобы определить дозу заместительной гормональной терапии.

Функция печени

Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены трилептала.

Гематологические эффекты

В течение послерегистрационного периода в очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении у пациентов, получавших лечение Трилепталом. При развитии любого признака выраженного угнетения костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение

Сообщалось о суицидальных мнениях и поведении у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Существует небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина.

Поэтому пациентов следует проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть возможность назначения соответствующего лечения. Пациентам (и заботящимся о них) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Функция почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) терапию Трилепталом рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в отношении начальной дозы и увеличения титрования дозы.

Были сообщения о снижении минеральной густоты костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении Трилептала. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, на сегодняшний день не изучен.

Гормональные контрацептивы

Пациенткам репродуктивного возраста следует предупредить, что сопутствующий прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого типа контрацептивов. При применении Трилептала рекомендованы другие виды контрацепции.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина B12.

Алкоголь

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии Трилепталом может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии

Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, трилепталы следует отменять постепенно для минимизации потенциального увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена Трилептала неизбежна, в частности из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, подходящее лекарственное средство нужно вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода к другому противоэпилептическому препарату; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин имеет более слабый фермент-индуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но оказали негативное влияние на параметры репродукционной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами

Было показано, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, распространенность врожденных пороков в 2–3 раза больше частоты в общей группе пациентов, которая составляет примерно 3%. В группе пациентов, получавших лечение, увеличение частоты пороков наблюдалось при политерапии, однако в какой степени это зависит от медикаментозной терапии и/или заболевания, еще не установлено.

Более того, нельзя прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение болезни очень вредно как для беременной, так и для плода.

Риск, связанный с окскарбазепином

Количество клинических данных о приеме препарата во время беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, возникающими во время терапии окскарбазепином, были дефект желудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщепление губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберкулез и врожденный. По данным Североамериканского реестра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определенных как структурные аномалии, которые являются хирургическими, медицинскими или косметическими, диагностированными в течение 12 недель от рождения, составляла 2,0% (95% СИ, от 0,6 до 5 ,1%), если женщина получает монотерапию окскарбазепином в первом триместре. По сравнению с женщинами, не получавшими противосудорожные препараты во время беременности, относительный риск (ВР) врожденной аномалии при применении окскарбазепина беременными составил 1,6 (95% СИ, от 0,46 до 5,7). В исследованиях на животных при уровнях доз, токсичных для организма самки, наблюдалось повышение числа случаев гибели эмбрионов, задержки развития и пороков развития.

Учитывая вышеизложенное, необходимо иметь в виду:

• если женщина, получающая трилептал, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить применение этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии по крайней мере в течение первых трех месяцев беременности;
• пациенток необходимо проконсультировать о возможности повышения риска пороков развития и предоставить возможность проведения антенатального скрининга;
• течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни очень вредно как для беременной, так и для плода.

Мониторинг и профилактика

Противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что может повлиять на развитие аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендованный тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Трилепталом, на протяжении беременности для обеспечения адекватного контроля приступов, которые сохраняются. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные

Сообщалось о нарушении свертывания крови у новорожденных, вызванных противоэпилептическими средствами. В качестве меры пресечения следует применять витамин K1 на протяжении последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редкие случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых во время беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные мероприятия

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять высокоэффективные методы контрацепции во время терапии Трилепталом (желательно негормональные, например, внутриматочные имплантанты). Трилептал может привести к недостаточности терапевтического эффекта контрацептивов, содержащих пероральную этинулестрадиол (ЭЭ) и левоноргестрел (СПГ).

Период кормления грудью

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме было равно 0,5. Влияние Трилептала на младенца из-за грудного молока неизвестно. Следовательно, при необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение Трилептала было связано с нежелательными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, размытость зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и снижение сознания; особенно в начале терапии или в связи с корректировкой дозы (чаще во время фазы титрования). Следовательно, пациентов необходимо предупредить о возможном нарушении их физической и/или психической способности работать с механизмами или управлять транспортными средствами.

Способ применения и дозы Трилептал

При монотерапии и дополнительной терапии лечение Трилепталом начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 приема. Дозу можно увеличить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на Трилептал следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата(ов) в начале применения Трилептала. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, следует снизить и/или дозу Трилептала нужно увеличивать медленнее.

Трилептал можно применять независимо от еды.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются всех пациентов при отсутствии у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии Трилепталом.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме следует проводить во время лечения Трилепталом, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как:

изменения функции почек (см. Пациенты с нарушением функции почек ниже);

• беременность (см. Применение в период беременности или кормления грудью и Фармакологические свойства);
• сопутствующее применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Доза Трилептала может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме, которая измеряется через 2–4 ч после применения) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме <35 мг/л. В зависимости от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют линию деления и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче проглатывать таблетку. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы. Взрослые

Монотерапия

Трилептал следует начинать с дозы 600 мг/день (8–10 мг/кг/день), разделенной на два приема. При наличии клинических показаний дозу можно увеличить приблизительно недельными интервалами не более чем на 600 мг в день от начальной дозы до достижения желаемого клинического ответа. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Контролируемые исследования монотерапии с участием пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, показали, что эффективной дозой является 1200 мг в день. Однако оказалось, что доза 2400 мг в день является эффективной у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию Трилепталом из других противоэпилептических лекарственных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг в день было достигнуто в течение 48 часов.

Дополнительная терапия

Трилептал следует начинать с дозы 600 мг/день (8–10 мг/кг/день), разделенной на два приема. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать приблизительно с недельными интервалами не более 600 мг в день от начальной дозы до достижения желаемого клинического ответа. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Контролируемое исследование дополнительной терапии показало, что эффективны суточные дозы от 600 до 2400 мг/день, причем большинство пациентов реагируют на дозу 900 мг/сут.

Контролируемые исследования монотерапии у пациентов, ранее не получавших противоэпилептические препараты, показали эффективность ежедневной дозы 1200 мг.

Большинство пациентов не было способно переносить дозу 2400 мг/день без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. В ходе клинических исследований систематически не изучалось применение суточных доз выше 2400 мг.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Нецелесообразно регулировать дозу в зависимости от возраста, поскольку терапевтическая доза окскарбазепина определяется индивидуально.

Коррекция дозы рекомендована пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Дети

Рекомендуется применять Трилептал детям от 6 лет.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение Трилепталом следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/день, разделенной на два приема. При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе около 30 мг/кг/день. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать приблизительно недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/день от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/день для достижения желаемого клинического ответа, и ее следует достичь в течение двух недель.

В исследовании комбинированной терапии у детей и подростков от 3 до 17 лет, целью лечения которых было достижение суточной целевой дозы 46 мг/кг/сут, средняя суточная доза составляла 31 мг/кг/сут (диапазон: от 6 до 51 мг/кг /сутки).

Максимальная рекомендуемая доза

Если клинически показано, суточную дозу можно увеличить с интервалом в одну неделю с шагом, не превышающим 10 мг/кг/сут, до максимальной дозы 60 мг/кг/сут для достижения желаемого эффекта.

Воздействие MHD-клинического клиренса зависит от массы тела на педиатрическую дозу

В комбинированной терапии и монотерапии клиренс MГП (активный метаболит окскарбазепина) клиренс зависит от массы тела (л/ч/кг) и значительно выше у детей (особенно в возрасте от 1 месяца до 4 лет), чем у взрослых. Поэтому детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться на 50% более высокая доза окскарбазепина на 1 кг массы тела.

Влияние одновременно применяемых ферментостимулирующих противоэпилептических препаратов на педиатрическую дозу.

Дети постарше (≥4 лет), получающие ферментостимулирующие противоэпилептические препараты, могут потребовать лишь немного большей дозы на 1 кг массы тела, чем те, кто получает монотерапию.

Для детей, которые не могут проглатывать таблетки, или в случае невозможности получения необходимой дозы препарата в лекарственной форме таблеток, нужно применять окскарбазепин, оральную суспензию.

Все вышеперечисленные рекомендации по дозировке (для взрослых, пациентов пожилого возраста и для детей) основываются на дозах, изученных в ходе клинических исследований для всех возрастов. Однако можно рассмотреть возможность начала лечения по более низким дозам, когда это возможно.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекция режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение Трилептала не исследовалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию Трилепталом следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/день), которую повышают по меньшей мере с недельными интервалами до достижения желаемого клинического ответа.

При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Пациенты, страдающие гипонатриемией, нуждаются в тщательном мониторинге уровня натрия.

Дети.

Трилептал не рекомендуется применять детям до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не должным образом доказаны.

Передозировка

Были получены сообщения об частных случаях передозировки. Максимальная принимаемая доза составляла примерно 48000 мг. Все пациенты поправились после симптоматического лечения. Симптомы передозировки включают сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение длительности QT, диплопию, миоз, размытость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головокружение дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и диспноэ. Специфического антидота не существует. Надлежащим образом следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует учесть удаление лекарственного средства путем промывания желудка и/или его инактивации посредством приема активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушению электролитного баланса, сердечной проводимости и дыханию.

Побочные реакции Трилептала

Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и усталость, которые возникали больше чем у
10% пациентов.

Категория частоты определяется следующим образом: очень часто: GREATER-THAN OR EQUAL TO (8805)1/10; часто: GREATER-THAN OR EQUAL TO (8805)1/100 - <1/10; нечасто: GREATER-THAN OR EQUAL TO (8805)1/1000 – < 1/100; редко: GREATER-THAN OR EQUAL TO (8805)1/10000 – < 1/1000; очень редко: <1/10000; неизвестно: невозможно установить из имеющихся данных.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Лейкопения
Очень редко	Угнетение костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения
Со стороны иммунной системы
Очень редко	Повышенная чувствительность (включая мультиорганную гиперчувствительность), которая характеризуется такими особенностями, как сыпь и лихорадка. Возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например отклонение от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и суставы (например миалгия, артралгия), нервная система (например печеночная энцефалопатия), почки (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например диспное, отек легких, астма, бронхоспазмы, интерстициальное заболевание легких) Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности
Неизвестно	DRESS – синдром (сыпь с эозинофилией и системными симптомами)
Со стороны эндокринной системы
Часто	Увеличение массы тела
Очень редко	Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Гипонатриемия, чаще у пожилых пациентов
Очень редко	Клинически значимая гипонатриемия, ассоциированная с такими симптомами, как судороги, спутанность мышления, угнетенный уровень сознания, энцефалопатия (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушения зрения (например размытость изображения), рвота, тошнота†
Неизвестно	Гипотиреоз; состояние, подобное синдрому неподходящей секреции АДГ с симптомами летаргии, тошнотой, головокружением, снижением осмолярности в сыворотке крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания или другими неврологическими признаками и симптомами
Со стороны психики
Часто	Спутанность сознания, депрессия, апатия, возбужденность (например, нервозность), аффективная лабильность, спутанность сознания
Со стороны нервной системы
Очень часто	Сонливость, головная боль, головокружение
Часто	Атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия
Неизвестно	Расстройства речи (включая дизартрию); чаще при повышении титрования дозы Трилептала.
Со стороны органов зрения
Очень часто	Диплопия
Часто	Размытость изображения, нарушение зрения
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто	Вертиго
Со стороны сердца
Очень редко	Аритмия, атриовентрикулярная блокада
Со стороны сосудов
Очень редко	Артериальная гипертензия
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Тошнота, рвота
Часто	Диарея, запор, боль в животе
Очень редко	Панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы
Со стороны желчевыводящих путей и печени
Нечасто	Повышение уровня трансаминаз и/или щелочной фосфатазы
Очень редко	Гепатит
Со стороны кожи
Часто	Сыпь, облысение, акне
Нечасто	Крапивница
Очень редко	Ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангиоэдема, мультиформная эритема, системная красная волчанка
Неизвестно	Отек кожи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень редко	Системная красная волчанка
Неизвестно	Уменьшение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы (при длительном применении)
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто	Усталость
Часто	Астения
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы, амилазы и липазы в крови
Неизвестно	Снижение T4 (клиническая значимость непонятна)

Травма и послеоперационные осложнения
Неизвестно	Падения

* Согласно классификации частоты по CIOMS III (Советы Международных организаций по медицинским наукам).

^†Очень редко при применении Трилептала может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na+<125 ммоль/л). Обычно она возникает в течение первых 3 месяцев лечения Трилепталом, хотя пациенты с сывороточным уровнем натрия, впервые снижался до показателя <125 ммоль/л, более чем через 1 год после начала терапии.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.