Тожео СолоСтар раствор 300 Ед/мл картридж-одноразовый шприц-ручка 1.5 мл №1

Тожео СолоСтар (Toujeo SoloStar) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: инсулин гларгин

1 мл инсулина гларгина 10,91 мг, что эквивалентно 300 Ед. инсулина гларгина

1 шприц-ручка содержит 1,5 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 450 Ед. инсулина гларгина

вспомогательные вещества: м крезол, цинка хлорид, глицерин (85%), натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакологическая группа

Противодиабетические препараты. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций. Код АТХ A10A E04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Действующее вещество инсулина гларгина является аналогом человеческого инсулина длительного действия, изготовленный с помощью технологии рекомбинантных ДНК с использованием микроорганизма-продуцента Escherichia coli .

Важнейшей действием инсулина, в том числе инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции его потребления периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетение образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и ​​протеолиз, одновременно усиливая синтез белка.

Инсулин гларгин разработан как аналог инсулина человека, который имеет низкую растворимость в нейтральной среде. Инсулин гларгин полностью растворимый в кислой среде (pH = 4) раствора препарата. После введения в подкожные ткани кислый раствор нейтрализуется, что приводит к возникновению преципитата, из которого постоянно высвобождается небольшое количество инсулина гларгина.

Во время исследований методом фиксации еугликемичного состояния у пациентов с сахарным диабетом 1 типа было отмечено более стабильную и пролонгированное глюкозознижувальну действие после подкожного введения препарата тоже СолоСтар по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед. / Мл. Результаты перекрестного исследования с участием 18 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, полученные в течение периода продолжительностью до 36 часов после введения препаратов, приведены на рис. 1. Действие препарата тоже СолоСтар при применении клинически значимых доз продолжалась более 24 часов (до 36 часов).

Рис.  1. Профиль активности в равновесном состоянии у больных сахарным диабетом 1 типа в 36-часовом исследовании методом фиксации еугликемичного состояния

ШИГ * мг / (кг * мин)
	Время, прошедшее после введения препарата (часы)

Лечение:

• - Тоже СолоСтар (300 Ед. / Мл) 0,4 Ед. / Кг 
• - - - Инсулин гларгин (100 Ед. / Мл) 0,4 Ед. / Кг

* ШИГ - скорость инфузии глюкозы: определялась как количество вводимой глюкозы для поддержания постоянного уровня глюкозы в плазме крови (ежечасные средние показатели).  Завершение периода наблюдения произошло на 36 часов.

Более равномерное высвобождение инсулина гларгина с преципитата препарата тоже СолоСтар по сравнению с таким препарата инсулина гларгина 100 Ед. / Мл обусловлено уменьшением объема инъекции на две трети, что приводит к меньшей площади поверхности преципитата.

Инсулин гларгин метаболизируется до 2 активных метаболитов - М1 и M2 (см. Раздел « Фармакокинетика» ).

Связывание с инсулиновым рецептором.  Результаты исследований  in vitro  свидетельствуют о том, что сродство инсулина гларгина и его метаболитов М1 и M2 до инсулинового рецептора человека подобная аффинности человеческого инсулина к этому рецептора.

Связывания с рецептором ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста 1).  Сродство инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 человека примерно в 5-8 раз выше сродство человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем сродство ИФР-1 до этого рецептора), тогда как метаболиты М1 и M2 связываются с рецептором ИФР-1 с аффинностью, несколько ниже сродство человеческого инсулина.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулина гларгина и его метаболитов), которая определялась у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была значительно ниже той, которая была бы необходима для полумаксимального связывания с рецептором ИФР-1 и для дальнейшей активации митогеном-пролиферативного механизма , который запускается рецептором ИФР-1.  Эндогенный рецептор ИФР-1 в физиологических концентрациях может активировать митогеном-пролиферативный механизм   однако терапевтические концентрации инсулина, которые используются при инсулинотерапии, в том числе при терапии препаратом тоже СолоСтар, значительно ниже фармакологические концентрации, необходимые для активации ИФР-1-опосредованного механизма.

В исследовании по изучению клинической фармакологии было показано, что инсулин гларгин и человеческий инсулин при внутривенном введении является еквипотентнимы при применении в одинаковых дозах.

Как и при применении любых инсулинов, на динамику действия инсулина гларгина могут влиять физическая активность и другие факторы.

Клиническая эффективность и безопасность.  В открытых рандомизированных испытаниях в параллельных группах с активным контролем продолжительностью до 26 недель сравнивали общую эффективность и безопасность препарата тоже СолоСтар (инсулин гларгин 300 Ед. / Мл) при введении 1 раз в сутки по гликемического контроля по сравнению с этими показателями инсулина гларгина 100 Ед. / мл при введении 1 раз в сутки в 546 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 2474 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. Таблицы 1 и 2).  Результаты всех клинических исследований препарата тоже СолоСтар показали, что снижение содержания HbA1c от начала до завершения исследований было по крайней мере не хуже изменение этого показателя, полученную при применении инсулина гларгина 100 Ед. / Мл.  Уровни снижения концентрации глюкозы в конце испытания препаратов тоже СолоСтар и инсулина гларгина 100 Ед. / Мл были подобными, при более медленном снижении во время периода титрования дозы тоже СолоСтар.

Эффективность гликемического контроля при назначении препарата тоже СолоСтар один раз в сутки утром или вечером была похожей.  На улучшение показателей HbA1c не влияли пол, этническая принадлежность, возраст, длительность заболевания диабетом (< 10 и &ge 10 лет), концентрация HbA1c к лечению (< 8 или &ge 8%) или начальный индекс массы тела (ИМТ).

В конце этих исследований, в которых дозы препаратов титровались до достижения целевых уровней гликемии, в группе приема препарата тоже СолоСтар использовались дозы, на 10-18% (в зависимости от подгруппы пациентов и сопутствующей терапии) выше дозы, которые использовались в группе приема препарата сравнения (см. Таблицы 1 и 2).

Для больных сахарным диабетом 2 типа, получавших исследуемые препараты в комбинации с неинсулиновим противодиабетических препаратов, или прандиального инсулином, результаты клинических испытаний показали, что частота возникновения подтвержденных случаев гликемии (в любое время суток и ночных) была ниже у пациентов , получавших препарат тоже СолоСтар, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин гларгин 100 Ед. / мл.  Преимущество препарата тоже СолоСтар над инсулином гларгин 100 Ед. / Мл по снижению риска возникновения подтвержденной ночной гипогликемии показана у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которых лечили базальным инсулином в сочетании с неинсулиновимы гипогликемическими лекарственными средствами (снижение риска на 18%) или прандиального инсулином ( снижение риска на 21%) в течение периода лечения с 9-й недели до завершения исследования.  В целом эти эффекты снижения риска гипогликемии стабильно наблюдались независимо от возраста, пола, ИМТ, длительности заболевания диабетом (< 10 и &ge 10 лет) у пациентов, лечившихся препаратом тоже СолоСтар, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин гларгин 100 Ед. / мл.

У больных сахарным диабетом 1 типа частота гипогликемии была подобной при сравнении препаратов тоже СолоСтар и инсулин гларгин 100 Ед. / Мл (см. Таблицу 3).

Таблица 1: Результаты клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа

26 недель лечения
	тоже СолоСтар	ИГлар
Лечение в комбинации с	аналогом прандиального инсулина
Количество пациентов, получивших лечение (mITT  a  )	273	273
Уровень HbA  1c
Средний исходный уровень	8,13	8,12
Среднее изменение от исходного уровня с поправками	0,40	0,44
Средняя разница с поправками  b	0,04 [от -0,098 до 0,185]
Доза базального инсулина  c  (Ед / кг)
Средний исходный уровень	0,32	0,32
Среднее изменение от исходного уровня	0,15	0,09
Масса тела  d  (кг)
Средний исходный уровень	81,89	81,80
Среднее изменение от исходного уровня	0,46	1,02

ИГлар - инсулин гларгин 100 единиц / мл

^a  mITT - модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов (intention-to-treat)

^b  Разница между группами лечения определялась путем вычитания значений, полученных в группе приема препарата тоже, от значений, полученных в группе приема инсулина гларгина 100 единиц / мл  [95% доверительный интервал]

^c  Изменение с исходного уровня к Луне 6 (оценка наблюдаемых случаев)

^d  Изменение с исходного уровня до последнего значения, полученного в течение основного 6-месячного периода лечения

Таблица 2: Результаты клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа

26 недель лечения
	Пациенты, которые ранее получали базальный инсулин		Пациенты, которые ранее получали базальный инсулин			Пациенты, которые ранее не получали инсулин
Лечение в комбинации с	аналогом прандиального инсулина ± метформин		неинсулиновимы гипогликемическими препаратами
	тоже СолоСтар	ИГлар	тоже  СолоСтар		ИГлар	тоже  СолоСтар	ИГлар
Количество пациентов, получивших лечение  a	404	400	403		405	432	430
Уровень HbA  1c
Средний исходный уровень Среднее изменение от исходного уровня с поправками	8,13 0,90	8,14 0,87	8,27 0,73	8,22 0,70		8,49 1,42	8,58 1,46
Средняя разница с поправками  b	0,03 [От -0,144 до 0,083]		0,03 [От -0,168 до 0,099]			0,04 [От -0,090 до 0,174]
Доза базального инсулина  c  (Ед / кг)
Средний исходный уровень	0,67	0,67	0,64	0,66		0,19	0,19
Среднее изменение от исходного уровня	0,31	0,22	0,30	0,19		0,43	0,34
Масса тела  d  (кг)
Средний исходный уровень	106,11	106,50	98,73	98,17		95,14	95,65
Среднее изменение от исходного уровня	0,93	0,90	0,08	0,66		0,50	0,71

ИГлар - инсулин гларгин 100 единиц / мл

^a  mITT - модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов (intention-to-treat)

^b  Разница между группами лечения определялась путем вычитания значений, полученных в группе приема препарата тоже СолоСтар, от значений, полученных в группе приема инсулина гларгина 100 единиц / мл  [95% доверительный интервал]

^c  Изменение с исходного уровня к Луне 6 (оценка наблюдаемых случаев)

^d  Изменение с исходного уровня до последнего значения, полученного в течение основного 6-месячного периода лечения

Таблица 3: Сводные данные о частоте эпизодов гипогликемии в клиническом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа

Популяция пациентов с сахарным диабетом	Сахарный диабет 1 типа Пациенты, которые ранее получали базальный инсулин		Сахарный диабет 2 типа Пациенты, которые ранее получали базальный инсулин		Сахарный диабет 2 типа Пациенты, которые ранее не получали инсулин или получали базальный инсулин
Лечение в комбинации с	аналогом прандиального инсулина		аналогом прандиального инсулина ± метформин		неинсулиновимы гипогликемическими препаратами
	тоже СолоСтар	ИГлар	тоже СолоСтар	ИГлар	тоже СолоСтар	ИГлар
Частота (%) эпизодов тяжелой  a  гипогликемии (n / общая N)
Весь период исследования  d	6,6	9,5	5,0	5,7	1,0	1,2
	(18/274)	(26/275)	(20/404)	(23/402)	(8/838)	(10/844)
	ВР * 0,69 [0,39 1,23]		ВР: 0,87 [0,48 1,55]		ВР: 0,82 [0,33 2,00]
Частота (%) эпизодов подтвержденной  b  гипогликемии (n / общая N)
	93,1	93,5	81,9	87,8	57,6	64,5
Весь период исследования	(255/274)	(257/275)	(331/404)	(353/402)	(483/838)	(544/844)
	ВР: 1,00 [0,95 1,04]		ВР: 0,93 [0,88   0,99]		ВР: 0,89 [0,83   0,96]
Частота (%) эпизодов подтвержденной ночной  c  гипогликемии (n / общая N)
С Недели 9 до конца исследования	59,3 (162/273)	56,0 (153/273)	36,1 (146/404)	46,0 (184/400)	18,4 (154/835)	22,5 (188/835)
	ВР 1,06 [0,92 1,23]		ВР: 0,79 [0,67 0,93]		ВР: 0,82 [0,68 0,99]

ИГлар - инсулин гларгин 100 единиц / мл

^a  Тяжелая гипогликемия - эпизод, нуждается в помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или других реанимационных мероприятий.

^b  Подтверждена гипогликемия - любой эпизод тяжелой гипогликемии и / или гипогликемии, подтвержденной определением уровня глюкозы в плазме крови &le 3,9 ммоль / л.

^c  Ночная гипогликемия - эпизод, возникает в промежутке с 00:00 до 5:59 часов.

^d  6-месячный период лечения

* ВР - расчетное отношение рисков   [95% доверительный интервал]

Гибкость времени введения препарата . Было проведено два рандомизированных открытые клинические испытания продолжительностью 3 месяца с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 194), получавших препарат вечером 1 раз в сутки или в один и тот же время днем (фиксированное время введения) или в пределах 3:00 до или после обычного времени применения (гибкий введении). Применение препарата с использованием гибкого времени введения не влияло на контроль гликемии и на частоту развития гипогликемии. Антитела . Результаты исследований, в которых выполнялось сравнение препаратов тоже СолоСтар и инсулина гларгина 100 Ед. / Мл, не указывают на какие различия между этими препаратами по частоте образования антител к инсулину учитывая эффективность, безопасность или дозу базального инсулина.

Масса тела . У пациентов, получавших препарат тоже СолоСтар, среднее изменение массы тела на конец 6-месячного периода лечения составляла менее 1 кг.

Результаты исследования по изучению влияния лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии . Влияние инсулина гларгина 100 Ед. / Мл (вводился один раз в сутки) на течение диабетической ретинопатии оценивался при открытого 5-летнего исследования, в котором в качестве контроля использовался НПХ-инсулин (вводился два раза в сутки), при участии 1024 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в рамках которого с помощью фотографирования глазного дна оценивалось прогрессирования ретинопатии на 3 и больше пункты по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, исследования по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии). По результатам сравнения инсулина гларгина 100 Ед. / Мл с НПХ-инсулином не было выявлено статистически значимых различий между этими препаратами во влиянии на прогрессирование диабетической ретинопатии.

Исследования по изучению показателей долгосрочной эффективности и безопасности . Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention, « Снижение риска неблагоприятных клинических исходов при первичном назначении гларгина» ) было многоцентровым рандомизированное исследование с факториальным дизайном 2x2, проводившегося с участием 12 537 пациентов с высоким сердечно-сосудистым (СС) риском, в которых наблюдалась нарушенная гликемия натощак (ПГН) или нарушенная толерантность к глюкозе (ПТГ) (12% участников) или сахарный диабет 2 типа, по поводу которого они получали &le 1 пероральных противодиабетических препарат (88% участников). Участники исследования были рандомизированы (1: 1) для получения или инсулина гларгина 100 Ед. / Мл (n = 6264), доза которого титрувалася до достижения уровня ГПН &le 95 мг / дл (5,3 ммоль), или стандартной терапии (n = 6273).

Первым показателем в составе комбинированной первичной конечной точки было время до первого наступления СС смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта, а вторым показателем в составе комбинированной первичной конечной точки было время до первого наступления любого из этих событий первого показателя комбинированной первичной конечной точки или проведения процедуры реваскуляризации (коронарных, сонных или периферических сосудов) или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. К вторичным конечным точкам принадлежали смертность от всех причин и комбинированная конечная точка микроваскулярных событий.

Инсулин гларгин 100 Ед. / Мл не менял относительный риск СС заболеваний и смерти с ЕС причин по сравнению со стандартной терапией. Не было отмечено разницы между инсулином гларгин и стандартной терапией по обоим показателям в составе комбинированной первичной конечной точки по одной составляющей конечной точки, включая эти неблагоприятные клинические последствия по смертности по всем причинам или комбинированной конечной точкой микроваскулярных событий.

Средняя доза инсулина гларгина 100 Ед. / Мл в конце исследования составляла 0,42 Ед. / Кг. В начале исследования медиана уровней HbA1c у участников составляла 6,4%, а в ходе исследуемого лечения медиана уровней HbA1c варьировала от 5,9 до 6,4% в группе применения инсулина гларгина 100 Ед. / Мл и от 6,2 до 6, 6% в группе применения стандартной терапии в течение всего периода наблюдения.

Частота эпизодов тяжелой гипогликемии (представлена ​​в виде количества участников исследования, в которых наблюдались такие эпизоды, на 100 пациенто-лет лечения) составила 1,05 в группе применения инсулина гларгина 100 Ед. / Мл и 0,30 в группе применения стандартной терапии, а частота эпизодов подтвержденной нетяжелой гипогликемии составляла 7,71 в группе применения инсулина гларгина 100 Ед. / мл и 2,44 в группе применения стандартной терапии. В течение этого 6-летнего исследования у 42% пациентов в группе применения инсулина гларгина 100 Ед. / Мл вообще не наблюдалось эпизодов гипогликемии.

На последнем визите, выполненном на фоне исследуемого лечения, наблюдалось увеличение массы тела от исходного уровня в группе применения инсулина гларгина 100 Ед. / Мл в среднем на 1,4 кг и ее снижение в среднем на 0,8 кг в группе применения стандартной терапии.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение. Сравнение концентрации инсулина в сыворотке крови у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом указало на более медленную и длительную абсорбцию, что привело к получению более плоского профиля « концентрация / время» после введения инъекции препарата тоже СолоСтар сравнению с инсулином гларгин 100 Ед. / мл. Фармакокинетические профили препарата тоже СолоСтар соответствовали его фармакодинамических активности.

Равновесная концентрация в интервале терапевтического действия достигается через 3-4 дня ежедневного введения препарата тоже СолоСтар.

После введения инъекции препарата тоже СолоСтар внутришньоиндивидуальна вариабельность, которая определялась как коэффициент вариации для экспозиции инсулина за 24 часа, была низкой в ​​равновесном состоянии (17,4%).

Метаболизм. После введения препарата инсулина гларгина человека он быстро метаболизируется в карбоксильной конце бета-цепи с образованием двух активных метаболитов - М1 (21А-Гли-инсулин) и M2 (21А-Гли-дез-30В-Тре-инсулин). В плазме крови главной циркулирующей соединением является метаболит М1. Экспозиция М1 растет пропорционально введенной дозе инсулина гларгина. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина связан преимущественно с экспозицией М1. Инсулин гларгин и метаболит M2 у подавляющего большинства участников исследований не оказывались, а когда их содержание можно было определить, их концентрации не зависели от введенной дозы и состав препарата инсулина гларгина.

Вывод. После введения препаратов инсулина гларгина и инсулина человека их период полувыведения был сопоставимым. После введения инъекции препарата тоже время полувыведения определяется скоростью абсорбции с подкожной клетчатки. Период полувыведения препарата тоже после введения препарата составляет 18-19 часов и не зависит от дозы препарата.

Показания

Лечение сахарного диабета у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Существует ряд веществ, которые влияют на метаболизм глюкозы, а следовательно, их применение может требовать коррекции дозы инсулина гларгина.

К веществам, которые могут усиливать глюкозознижувальну действие инсулина и увеличивать предрасположенность к гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы АПФ (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные противомикробные средства.

К веществам, которые могут ослаблять глюкозознижувальну действие инсулина, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, мочегонные средства, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестагены, производные фенотиазина, соматропин, препараты-симпатомиметики (эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы , атипичные антипсихотические лекарственные средства (например клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-блокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять глюкозознижувальну действие инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда наступает гипергликемия.

Кроме того, под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-блокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабевать или совсем исчезать.

Особенности применения

Препарат тоже СолоСтар не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. Вместо него в таких случаях рекомендуется введение простого инсулина.

Если в результате лечения не удается достичь достаточного контроля уровня глюкозы или наблюдается тенденция к возникновению эпизодов гипо- или гипергликемии, прежде чем изменять дозировку препарата, следует проверить, соблюдается ли больной назначенной схемы лечения, рекомендованных мест введения препарата, надлежащей техники инъекционного введения, а также оценить другие важные факторы.

Гипогликемия. Время, через которое развивается гипогликемия, зависит от профиля действия инсулинов, которые применяются, и поэтому может изменяться при изменении схемы лечения. Соблюдать особую осторожность и усиленно контролировать уровень глюкозы в крови целесообразно пациентам, у которых эпизоды гипогликемии могут быть особенно опасными с клинической точки зрения, таким как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или кровеносных сосудов, снабжающих кровью головной мозг (риск сердечных или мозговых осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно тем, кому не проводилась фотокоагуляция (риск возникновения транзиторной постгипогликемической слепоты).

Пациенты должны знать, что при определенных обстоятельствах первые симптомы гипогликемии могут быть менее заметными. Симптомы, указывающие на развитие гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или вообще отсутствовать у пациентов, принадлежащих к определенным группам риска. Среди них больные:

• в которых наблюдается значительное улучшение гликемического контроля,
• в которых гипогликемия развивается постепенно,
• летнего возраста,
• перешедших с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин,
• с вегетативной нейропатии,
• болеющих диабетом в течение длительного периода времени,