Торвакард Кристал 20 мг таблетки №90

Торвакард Кристал (Torvacard) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата)

1 таблетка содержит аторвастатина 10 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 10,823 мг) или 20 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 21,647 мг), или 40 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 43,294 мг)

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон К12, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат пленочная оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е172), лактоза.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой

таблетки по 20 мг: двояковыпуклые круглые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой

таблетки по 40 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от оранжево-желтого до желто-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются путем ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности.), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть в таких, кто редко отвечает на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом снижены уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - а по A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровень холестерина ЛПОНП и ТГ, а также приводит неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-никак ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП и ЛППП, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидные метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Фармакокинетика.

Всасывания. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей C max и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП подобен независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для C max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений считается, что у крыс аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. Разделы « Противопоказания» , « Применение в период беременности или кормления грудью» и « Особенности применения» ).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период напивзменшення ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов. После приема менее 2% дозы выделяется с мочой.

Популяции больных.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (C max - примерно 40%, AUC - 30%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых добровольцев. Клинические данные свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. Раздел « Особенности применения» ).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме крови у (C max примерно на 20% выше и AUC на 10% ниже). Однако нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» ).

Гемодиализ. Несмотря на то, что при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд-Пью значение C max и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. Раздел « Противопоказания» ).

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

&   Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применение только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения).  Данные, указанные в% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

#  Для получения информации о клинической значимости см.  разделы « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

* Сообщалось о больших повышение AUC (до 2,5 раза) и / или C  max  (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема препарата.

&dagger   Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

&Dagger   Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой.  Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет больше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании.  Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой эффективной дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

#  Для получения информации о клинической значимости см.  раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

Показания

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Торвакард Кристалл показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Торвакард Кристалл показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Торвакард Кристалл показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации
• уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

• Как дополнение к диете для уменьшения повышение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона) .
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случае, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ​​ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
• Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания

Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Беременность и период кормления грудью.

Репродуктивный возраст пациентки, если контрацептивные средства не применяются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующей доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. Разделы « Особенности применения» и « Фармакологические свойства» ) .

Мощные ингибиторы CYP 3A4.  Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4.  Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже).  Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4.  Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир).  Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина.  Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1).  Одновременное применение эритромицина и статинов повышает риск развития миопатии.  Исследование влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились.  Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.  Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина.  Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, особенно после начала лечения ингибитором или после коррекции дозы.

Грейпфрутовый сок  содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин.  Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Торвакард Кристалл в дозе выше 20 мг (см. Разделы « Особенности применения» и « Способ применения и дозы» ).

Комбинация ингибиторов протеаз.  Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Торвакард Кристалл (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения Торвакард Кристалл.  Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в низкой эффективной дозе.  Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза Торвакард Кристалл не должна превышать 20 мг  применять такие комбинации следует с осторожностью (см. разделы « Особенности применения» и « Способ применения и дозы» ).  При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Торвакард Кристалл не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол.  Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Итак, по пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза Торвакард Кристалл превышает 20 мг (см. Разделы « Особенности применения» и « Способ применения и дозы» ).

Циклоспорин.  Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1.  Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина.  Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг / кг / сут по сравнению с применением только препарата Торвакард Кристалл (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Следует избегать одновременного применения Торвакард Кристалл и циклоспорина (см. Раздел « Особенности применения» ).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих подведены в таблице 3 (см. Также разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» , « Фармакологические свойства» ).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

* Применять с осторожностью и в наименьшей эффективной дозе.

Гемфиброзил.  В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Торвакард Кристалл с гемфиброзилом (см. Раздел « Особенности применения» ).

Другие фибраты.  Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Торвакард Кристалл следует применять с осторожностью при одновременном назначении с другими фибратами (см. Раздел « Особенности применения» ).

Ниацин.  Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Торвакард Кристалл (см. Ра