Синджарди 12,5/1000 мг таблетки №60

Синджарди (Synjardy) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: емпаглифлозин, метформина гидрохлорид

1 таблетка содержит 5 мг емпаглифлозину и 850 мг метформина гидрохлорида или

5 мг емпаглифлозину и 1000 мг метформина гидрохлорида, или

12,5 мг емпаглифлозину и 850 мг метформина гидрохлорида, или

12,5 мг емпаглифлозину и 1000 мг метформина гидрохлорида

вспомогательные вещества:

таблетки 5 мг/850 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry Yellow 02B220010

состав пленочной оболочки Opadry Yellow 02B220010: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) тальк.

таблетки 5 мг/1000 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry Yellow 02B220012

состав пленочной оболочки Opadry Yellow 02B220012: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), тальк

таблетки 12,5 мг/850 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry Pink 02B240006

состав пленочной оболочки Opadry Pink 02B240006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), тальк

таблетки 12,5 мг/1000 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry Purple 02B200006

состав пленочной оболочки Opadry Purple 02B200006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), тальк

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/850 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании « Берингер Ингельхайм» и « S5» с одной стороны и гравировкой « 850» с другой стороны

таблетки 5 мг/1000 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой символа компании « Берингер Ингельхайм» и « S5» с одной стороны и гравировкой « 1000» с другой стороны

таблетки 12,5 мг/850 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой символа компании « Берингер Ингельхайм» и « S12» с одной стороны и гравировкой « 850» с другой стороны

таблетки 12,5 мг/1000 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании « Берингер Ингельхайм» и « S12» с одной стороны и гравировкой « 1000» с другой стороны.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных противодиабетических препаратов.

Код ATХ A10B D20.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

В препарате синджарди объединены два гипогликемические лекарственные средства, предназначенные для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: емпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го (SGLT2), и метформина гидрохлорид , представитель класса бигуанидов.

Емпаглифлозин

Емпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC 50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Емпаглифлозин не ингибируется другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и есть в 5000 раз более селективным относительно SGLT2 сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает, как основной транспортер, по реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.

Емпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводится почками путем этого глюкуретичного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экскреция глюкозы увеличивалось сразу после первой дозы емпаглифлозину и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой хранилось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составил около 78 г / сутки на фоне приема емпаглифлозину в дозе 25 мг. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с диабетом 2-го типа. Кроме того, емпаглифлозин увеличивает выведение натрия, приводит к осмотического диуреза и уменьшает интраваскулярный объем.

Емпаглифлозин улучшает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия емпаглифлозину не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции &beta -клеток (HOMA-&beta ). Кроме того, выделение глюкозы с мочой вызывает потерю калорий, связанную со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдалась при применении емпаглифлозину, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать долговременному и умеренном снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурезу и осмотический диурез, что наблюдаются при применении емпаглифлозину, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Метформин

Метформин относится к группе бигуанидов, имеют гипогликемическое свойство и способствуют снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не вызывает гипергликемию.

Действие метформина обусловлена ​​тремя механизмами:

• сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза
• повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазы. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы.

Независимо от его влияния на уровень глюкозы в крови, метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшение гликемического контроля и снижения уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.

Лечение емпаглифлозином в комбинации с метформином и другими гипогликемическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевины, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без них приводило к клинически значимого улучшения уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак (FPG), массы тела, систолического и диастолического артериального давления . При применении емпаглифлозину в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждающихся гликемической терапии, по сравнению с применением емпаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше было его снижение под действием препарата.

Кроме того, емпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивали эффективность применения емпаглифлозину в дозах 10 мг и 25 мг и применения плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Емпаглифлозин преобладал плацебо в уменьшении основного критерия оценки: смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений по нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сопоставимым для емпаглифлозину 10 мг и 25 мг (см. График ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности ни была окончательно установлена ​​у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4, или у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограниченным.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентами и смертностью  а

	Плацебо	Емпаглифлозин  b
N	2333	4687
Время до возникновения первого летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% ДИ)  *		0,86 (0,74 0,99)
значение для преимущества		0,0382
Смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,62 (0,49 0,77)
значение		< 0.0001
Нелетального инфаркта миокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,87 (0,70 1,09)
значение		0.2189
Нелетальный инсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		1,24 (0,92 1,67)
значение		0,1638
Общая смертность, N (%)	194 (8,3)	269 ​​(5,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,68 (0,57 0,82)
значение		< 0.0001
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,84 (0,60 1,16)

^a  Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (TS) (т.е. пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства).

^b  Объединенные дозы емпаглифлозину 10 мг и 25 мг.

*Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значению p < 0,0498 для значимости.

Фармакокинетика.

Препарат  синджарди

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что таблетки комбинированного препарата синджарди (емпаглифлозин / метформина гидрохлорид) в дозе 5 мг / 850 мг, 5 мг / 1000 мг, 12,5 мг / 850 мг и 12,5 мг / 1000 мг является биоэквивалентными в соответствующие доз емпаглифлозину и метформина в виде отдельных таблеток, которые принимают одновременно.

Применение емпаглифлозину / метформина в дозе 12,5 мг / 1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9% и снижение С max на 28% в группе приема емпаглифлозину сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, C max уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый влияние пищи на емпаглифлозин и метформин нельзя считать клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с пищей, препарат синджарди также предлагается принимать вместе с пищей.

Емпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика емпаглифлозину подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема внутрь емпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем t max 1,5 часа после приема. После этого концентрации в плазме снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние AUC и C max в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль / ч и 259 нмоль / л в случае применения емпаглифлозину 10 мг и 4740 нмоль / ч и 687 нмоль / л в случае применения емпаглифлозину 25 мг один раз в сутки. Системное действие емпаглифлозину увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры емпаглифлозину в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику по времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике емпаглифлозину между здоровыми добровольцами и пациентами с диабетом 2-го типа не было.

Фармакокинетика емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки и емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивалась с таковой у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUC SS ) емпаглифлозину течение 24 часов при приеме емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки была подобна общей экспозиции при введении емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки приводил к низкому C max и высоких минимальных концентраций емпаглифлозину в плазме крови (C min ).

Введение емпаглифлозину 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния AUC снизилась примерно на 16%, а C max - примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику емпаглифлозину нельзя считать клинически значимым. Емпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата синджарди (емпаглифлозину / метформина) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л, исходя из анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [ 14 C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Метаболизм

Существенные метаболиты емпаглифлозину в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами быть три конъюгаты глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляла менее 10% от всего материала, связанного с препаратом. Исследование иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин 5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Вывод

Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевиден терминальный период полувыведения емпаглифлозину составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л / час. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса емпаглифлозину составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации емпаглифлозину в плазме крови в состоянии покоя достигались в 5-ю дозы. Согласно периода полувыведения до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [ 14 C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Выходной препарат в неизмененном виде составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Выходной препарат в неизмененном виде составлял примерно половину связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 - < 90 мл / мин) и пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни емпаглифлозину в плазме крови были подобными у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью / ТСНН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни емпаглифлозину в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легкой и тяжелой расстройством функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевиден пероральный клиренс емпаглифлозину уменьшался со снижением клиренса креатинина, обусловливая усиления действия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльд-Пью AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а C max - примерно на 4%, 23% и 48% соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг / м 2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг / м 2 .

Пол

Пол не было клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг / м 2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг / м 2 .

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.

Дети

В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику емпаглифлозину (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков &ge 10 - < 18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные соответствовали таковым у взрослых.

Метформин

Абсорбция

После приема дозы метформина максимальная концентрация (T max ) достигается через 2,5 часа. Биодоступность таблеток метформина гидрохлорида 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После приема неабсорбированная доля, вышла с калом, составляла 20-30%. После приема абсорбция метформина гидрохлорида является насыщаемая и неполной. Фармакокинетика абсорбции метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендуемых доз и режима приема метформина концентрации в плазме крови в состоянии покоя достигается в течение 24-48 часов и в целом составляют менее 1 мкг / мл. По данным контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (C max ) не превышали 5 мкг / мл, даже при приеме максимальных доз.

Еда уменьшает степень и несколько задерживает абсорбцию метформина. После приема дозы 850 мг метформина гидрохлорида наблюдалось уменьшение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25% и задержка во времени достижения максимальной концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови является меньше пик в плазме, и достигается за одинаковое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Метаболизм

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.

Вывод

Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа.

При ухудшении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный элиминационный период полувыведения продолжается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование разовых доз После приема разовых доз метформина гидрохлорида 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставимым с тем, который наблюдался у здоровых взрослых пациентов.

Исследования многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней максимальная концентрация в плазме крови (C max ) и системное воздействие (AUC 0-t ) у детей уменьшались примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Показания

Лечение сахарного диабета 2-го типа у взрослых в качестве дополнения к диетотерапии и режима физических нагрузок:

• если применение максимально переносимой дозы одного только метформина недостаточно
• если применение метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета не обеспечивает достаточного гликемического контроля
• если пациенты уже получают терапию с применением комбинации емпаглифлозину и метформина в виде отдельных препаратов.

По результатам исследования применения комбинаций, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания см. разделы « Особенности применения» , « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Фармакологические свойства» .

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ
• любой тип метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)
• диабетическая кома
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл / мин)
• острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок
• острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок
• печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение многократных доз емпаглифлозину и метформина значительно не меняет как фармакокинетику емпаглифлозину, так и фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.

Исследование взаимодействия препарата синджарди с другими препаратами не проводились. Приведенные данные отражают известную информацию о каждой активное действующее вещество отдельно.

Емпаглифлозин

фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Поскольку препарат синджарди содержит емпаглифлозин, он может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. Раздел « Особенности применения» ).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для снижения риска гипогликемии при применении в сочетании с емпаглифлозином (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Побочные реакции» ).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на емпаглифлозин

Данные иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Емпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Емпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Одновременное применение емпаглифлозину с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфатглюкороносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации емпаглифлозину в плазме (C max ) на 26% и увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT на емпаглифлозин не изучали. Одновременное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из потенциальный риск снижения эффективности.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1 / 1B3 in vitro , показало, что после совместного применения C max емпаглифлозину повышался на 15%, а AUC уменьшалась на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирования транспортеров OATP1B1 / 1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение C max на 75% и увеличение AUC емпаглифлозину на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние емпаглифлозину при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на емпаглифлозин.

Исследование взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику емпаглифлозину не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние емпаглифлозину на другие лекарственные средства

По данным исследований in vitro , емпаглифлозин не ингибируется, а не инактивирует но не индуцирует изоформы CYP450. Емпаглифлозин не ингибируется UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственного взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с емпаглифлозином и сопутствующее введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Емпаглифлозин не ингибируется P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro , маловероятно, что емпаглифлозин повлечет взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и емпаглифлозину обусловило до 6% увеличение AUC и 14% увеличение C max дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Емпаглифлозин не ингибируется транспортеры поглощения человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственного взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятной.

Результаты исследований взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что емпаглифлозин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Метформин

Комбинации, не рекомендуется применять

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидозу (особенно в случаях голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности).

Органические катионные транспортеры ( ОКТ)

Метформин является субстратом двух транспортеров - ОКТ1 и ОКТ2.

Одновременное применение метформина:

• с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина
• с индукторами ОКТ1 (такими как рифампицин) может усиливать абсорбцию желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина
• с ингибиторами ОКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол) может снизить элиминацию почками метформина и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме
• с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и элиминацию почками метформина.

Концентрация метформина в плазме может увеличиваться при одновременном приеме этих препаратов с метформином, поэтому необходима осторожность при применении, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Если нужно, дозу метформина можно регулировать, поскольку ингибиторы / индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина.

Йодсодержащие контрастные вещества

Применение метформина следует прекратить до начала или на период исследований. Лечение не следует восстанавливать ран