Севикар НСТ 20/5/12,5 мг таблетки №28

Севикар НСТ (SEVIKAR HCT) инструкция по применению

Состав:

действующие вещества: ольмезартана медоксомил; амлодипина бесилат; гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ольмезартана медоксомила 20 мг, амлодипина бесилат 6,944 мг, что эквивалентно амлодипина 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг

или ольмезартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилат 6,944 мг, что эквивалентно амлодипина 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг

или ольмезартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилат 6,944 мг, что эквивалентно амлодипина 5 мг и гидрохлоротиазида 25 мг

или ольмезартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилат 13,888 мг, что эквивалентно амлодипина 10 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг

или ольмезартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилат 13,888 мг, что эквивалентно амлодипина 10 мг, и гидрохлоротиазида 25 мг

крахмал кукурузный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силикована (содержит 98% микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2% кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка содержит Опадрай II 85F24118 или Опадрай II 85F32331, или Опадрай II 85F25437 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозирования 20 мг / 5 мг / 12,5 мг: светло-оранжевые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C51» с одной стороны;

для дозирования 40 мг / 5 мг / 12,5 мг: светло-желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9,5 мм, с тиснением «C53» с одной стороны;

для дозирования 40 мг / 10 мг / 12,5 мг серо-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9,5 мм, с тиснением «C55» с одной стороны;

для дозирования 40 мг / 5 мг / 25 мг: светло-желтые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 15 × 7 мм, с тиснением «C54» с одной стороны;

для дозирования 40 мг / 10 мг / 25 мг серо-красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 15 × 7 мм, с тиснением «C57» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами. Ольмезартана медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид . Код АТХ C09DX03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Севикар HCT - это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит ольмезартана медоксомил - антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипина бесилат - блокатор кальциевых каналов, и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов имеет дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждая действующее вещество отдельно.

Ольмезартана медоксомил.

Ольмезартана медоксомил - это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT 1 ). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Влияние ангиотензина II включает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Ольмезартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретуючий эффект ангиотензина II, блокируя его связывания с рецептором АО 1в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечник. Действие ольмезартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью ольмезартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией ольмезартана медоксомил обеспечивает устойчивое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффекта «первой дозы»), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.

При применении ольмезартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение АД на протяжении 24-часового интервала между приложениями. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, что и в результате его применения дважды в сутки в той же дозе.

В случае непрерывного лечения максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние ольмезартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлен.

Рандомизированное исследование применения ольмезартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали ольмезартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивных средств, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

У первинній кінцевій точці дослідження було продемонстровано значне зниження ризику щодо часу появи мікроальбумінурії при застосуванні олмесартану. Після коригування відмінностей у показниках артеріального тиску (АТ) дане зниження ризику перестало бути статистично значущим. У 8,2% (у 178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8% (у 210 з 2139) групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших ольмезартан, и в 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе ольмезартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов ( 0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе ольмезартана была более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности по сердечно-сосудистым причинам.

В испытании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние ольмезартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний в 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали ольмезартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивных средств, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоение сывороточного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута в 116 пациентов группы ольмезартана (41,1%) и в 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24) p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших ольмезартан (14,2%), и в 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших ольмезартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода 8 (2,8%) и 11 (3,9%), инфаркт миокарда без летального исхода - 3 (1, 1%) и 7 (2,

Амлодипин.

Амлодипин , входящий в состав препарата, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциал каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективнисть и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивное действие амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не меняя фильтрационной фракции и не провоцирует развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях по стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II-IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оценивался по переносимостью нагрузок, фракцией выброса левого желудочка, а также за клиническими признаками и симптомами.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риска летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанной с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.

Для сравнения терапий новых лекарственных средств было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытание по применению антигипертонический и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5-10 мг / сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10-40 мг / сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5-25 мг / сут при гипертонии легкой и средней степени.

Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ХС ЛПВП <35 мг / дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностирована с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидону (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52] p <0,001). Однако значимых различий по смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95% ДИ [0,89-1,02] p = 0,20).

Гидрохлоротиазид.

гидрохлоротиазид- это диуретическое средство тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлорида (примерно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензина II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться.

По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67% пациенты европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Севикар HCT 40 мг / 10 мг / 25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из таких двойных комбинаций: ольмезартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, ольмезартана медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг.

Дополнительный эффект снижения артериального давления вследствие использования препарата Севикар HCT 40 мг / 10 мг / 25 мг по сравнению с аналогичными двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении сидя от -3,8 до -6,7 мм рт.ст. и для систолического давления в положении сидя м от -7,1 до -9,6 мм рт.ст., и состоялся в рамках первых 2 недель.

Доля пациентов, достигали уровня артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для недиабетических пациентов и <130/80 мм рт.ст. для больных сахарным диабетом) на 12 неделе колебалась от 34,9% до 46,6 % в группах двойного комбинированного лечения по сравнению с 64,3% в группе Севикару HCT 40 мг / 10 мг / 25 мг.

Во время второго двойного слепого рандомизированного, параллельного исследования с участием 2690 пациентов (99,9% пациентов европеоидной расы) лечения Севикар HCT (20 мг / 5 мг / 12,5 мг, 40 мг / 5 мг / 12,5 мг, 40 мг / 5 мг / 25 мг, 40 мг / 10 мг / 12,5 мг, 40 мг / 10 мг / 25 мг) показало существенное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с такими двойными комбинациями: ольмезартана медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, ольмезартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и ольмезартана медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипин - после 10 недель лечения.

Дополнительный эффект снижения артериального давления вследствие применения препарата Севикар HCT по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении сидя от -1,3 до -1,9 мм рт.ст. и для систолического давления в положении сидя от -2,7 до -4,9 мм рт.ст.

Доля пациентов, достигали уровня артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для недиабетических пациентов и <130/80 мм рт.ст. для больных сахарным диабетом) на 10 неделе варьировались от 42,7% до 49,6 % в группах комбинированного лечения по сравнению с 52,4% до 58,8% в группе Севикару HCT.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9% пациентов европеоидной расы) с недостаточно контролируемым артериальным давлением после 8-недельной терапии двойной комбинацией ольмезартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг лечения Севикар НСТ показало значительное дополнительное снижение давления в положении сидя (-1,8 / -1,0 мм) при лечения Севикар НСТ 40 мг / 10 мг / 12,5 мг и статистически значительное снижение давления в положении сидя, (-3,6 / 2, 8 мм) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг / 10 мг / 25 мг по сравнению с двойной комбинацией ольмезартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг.

Лечение препаратом Севикар HCT 40 мг / 10 мг / 25 мг в тройной комбинированной терапии дало статистически значимое больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией ольмезартана медоксомилом 40 мг и амлодипина 10 мг (41,3% против 24 2%); лечения Севикар HCT 40 мг / 10 мг / 12,5 мг в тройной комбинированной терапии дало численно больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией ольмезартана медоксомилом 40 мг и амлодипина 10 мг (29,5% против 24,2%) у пациентов, которые недостаточно контролируются с помощью двойной комбинированной терапии.

Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT был аналогичным независимо от возраста и пола пациента и был похож у пациентов с сахарным диабетом и без него.

другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II были исследованы в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождается признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на результат почечных и / или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Таким образом,

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискиреном к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые заболевания или обеими заболеваниями. Данное исследование было прекращено ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновения инсульта были частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были частыми в группе, принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Фармакокинетика. 

Одновременное введение ольмезартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев.

После перорального применения Севикару HCT у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация ольмезартана, амлодипина и гидрохлортиазида в плазме составляет примерно 1,5-3 часа, 6-8 часов и 1,5-2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания ольмезартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида такие же, которые при применении двойной фиксированной комбинации ольмезартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двойной фиксированной комбинации ольмезартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с однокомпонентной таблеткой амлодипина с такими же дозами. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Ольмезартана медоксомил.

Всасывания и распределение.

Ольмезартана медоксомил - это пролекарства. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит ольмезартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах вывода неперетворений ольмезартана медоксомил или боковую цепь медоксомильнои группы не оказывались. Средняя биодоступность ольмезартана в форме таблеток составляла 25,6%.

Средняя максимальная концентрация ( _max ) ольмезартана в плазме крови достигается через 2:00 после перорального применения. Концентрация ольмезартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Еда оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому ольмезартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике ольмезартана у лиц разного пола не выявлено.

Ольмезартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами, активно связываются с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между ольмезартана медоксомилом и варфарином. Ольмезартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного применения невысокий (16-29 л).

Метаболизм и выведение

Общий клиренс ольмезартана обычно составляет 1,3 л / час (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л / час). После перорального применения 14С-меченого ольмезартана медоксомила 10-16% радиоактивности выводилось с мочой (в основном в течение 24 часов после применения), остаток восстановленной радиоактивности было выведено с калом. На основе системной доступности (25,6%) можно рассчитать, что почками выводится около 40% ольмезартана, а гепатобилиарной системы - 60%. Вся восстановлена ​​радиоактивность была отнесена к ольмезартана. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция ольмезартана минимальна. Поскольку большая часть ольмезартана выводится с желчью, то его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см.

Терминальный период полувыведения ольмезартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5-0,7 л / час независимо от дозы препарата. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство колесевелам, что связывает желчные кислоты.

Совместный прием 40 мг ольмезартана медоксомила и 3750 мг колесевеламу гидрохлорида у здоровых добровольцев приводило к снижению C _max на 28% и к снижению AUC на 39% для ольмезартана. Меньшее влияние, снижение C _max и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда ольмезартана медоксомил назначали по 4:00 до приема колесевеламу гидрохлорида. Период полувыведения ольмезартана снижался на 50-52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием ольмезартана происходило в 4:00 к приему колесевеламу гидрохлорида (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин.

Всасывания и распределение.

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, пиковые уровни в крови достигается через 6-12 часов после приема. Биодоступность оценивается в пределах 64-80%. Объем распределения составляет примерно 21 л / кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Всасывание амлодипина не зависит от сопутствующего приема пищи.

Метаболизм и выведение

Конечный период полувыведения составляет примерно 35-50 часов и соответствует одной дозе.

Амлодипин быстро метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиаз и д .

Всасывания и распределение.

После перорального применения ольмезартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляет 1,5-2 часа. Гидрохлоротиазид - это 68% белка, связанного в плазме, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л / кг.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После приема внутрь около 60% дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250-300 мл / мин. Конечный период полувыведения - около 10-15 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC ольмезартана в стадии равновесия у пациентов пожилого возраста (65-75 лет) и старческого возраста (в возрасте от 75 лет) увеличивается примерно на 35% и на 44% соответственно по сравнению с пациентами молодого возраста (см. Раздел « способ применения и дозы »).

Отчасти это можно объяснить средним снижением функции почек, зависимым от возраста в данной группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу препарата.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаков. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. Раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается в здоровых и гипертонических пожилых людей по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований с препаратом Севикар HCT во всех подгруппах педиатрического населения с эссенциальной гипертензией.

Нарушение функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC ольмезартана в стационарном состоянии была соответственно на 62%, 82% и 179% выше, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Фармакокинетика ольмезартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучена.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени.

После однократного приема внутрь значение AUC ольмезартана были соответственно на 6% и на 65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция ольмезартана через 2:00 после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составила 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно.

После повторного применения средняя AUC ольмезартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения С _max ольмезартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были подобные (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничены. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60% (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности.

Повторное исследование токсичности доз на крысах показало, что комбинированное введение ольмезартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида не усиливает никаких ранее зарегистрированных и существующих токсических явлений отдельных компонентов, а также не вызывает каких-либо новой токсичности. Также не наблюдалось никаких токсикологических синергических эффектов.

Никаких дополнительных исследований по мутагенности, канцерогенности и токсичности относительно репродуктивной активности для препарата Севикар HCT не проводилось ввиду понятен профиль безопасности отдельных активных элементов.

ольмезартана медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты ольмезартана медоксомила были сходны с таковыми других антагонистов рецепторов AT ₁ и ингибиторов АПФ повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрита) , гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные действия, вызванные фармакологическим действием ольмезартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT ₁ и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления натрия хлорида внутрь.

Подобно другим антагонистов рецептора AT ₁ , ольмезартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях invivo, где ольмезартана медоксомил применяли в очень высоких дозах, до 2000 мг / кг, внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксических действие ольмезартана при клиническом применении маловероятна.

Не было выявлено канцерогенного воздействия ольмезартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс ольмезартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции ольмезартана медоксомила выживания потомства были снижены, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и кормления грудью, отмечалась дилатация почечных мисок. Не было выявлено фетотоксического влияния у кроликов.

амлодипин

репродуктивная токсичность

Исследование репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживания потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больших, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, который основывается на расчете на 1 кг массы тела (мг / кг) .

фертильность