Пури-нетол 50 мг таблетки №25

Пури-нетол (Puri-Nathol) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: 6-mercaptopurine;

• 1 таблетка содержит 6-меркаптопурина 50 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат, кислота стеариновая.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с распределительной чертой и гравировкой «РТ» над ней и «50» под ней, с другой стороны гладкие.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Меркаптопурин. Код ATХ L01B B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

6-меркаптопурин – это сульфгидрильный аналог пуриновой основы гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.

6-меркаптопурин – это неактивные пролекарства, действующие как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности требуют поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма в нуклеотиды тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды.
6-метилмеркаптопурина) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства.

Цитотоксический эффект 6-меркаптопурина может быть связан с уровнем производных
6-меркаптопурина нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией
6-меркаптопурина в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание

Биодоступность 6-меркаптопурина при пероральном приеме сильно различается у разных людей. После приема в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у семи детей биодоступность препарата составляла в среднем 16% принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5% до 37%). Колебания биодоступности могут быть объяснены метаболизмом значительной части 6-меркаптопурина во время предсистемного метаболизма в печени.

После перорального введения 6-меркаптопурина в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax составлял 0,89 µM (диапазон 0,29–1,82 µM), а показатель Tmax – 2,2 часа ( диапазон от 0,5 до 4 часов).

Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина была примерно на 26% ниже после приема пищи и молока по сравнению с введением после голодания в течение ночи. 6-меркаптопурин нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад
30% в течение 30 минут) (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Концентрации 6-меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМР) после внутривенного или перорального введения являются низкими или вообще незначительными (соотношение СМР: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМР после интратекального введения оказываются более высокими.

Биотрансформация

6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких степеней. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, отвечающими за метаболизм 6-меркаптопурина или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин
S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов принимают участие следующие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется много других неактивных метаболитов.

Некоторые данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме 6-меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации тиогуанина нуклеотидов (см. раздел «Особенности применения»).

Элиминация

В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было обнаружено, что средний клиренс
6-меркаптопурина и период полураспада после инфузии составляет 864 мл/мин/м2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составил 191 мл/мин/м2. После введения только около 20% полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде. В исследовании 7 детей средний клиренс 6-меркаптопурина и период полураспада после внутривенной инфузии составил 719 (±610) мл/мин/м2 и 0,9 (±0,3) часа соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования применения 6-меркаптопурина пациентам пожилого возраста не проводили (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Исследования пролекарства 6-меркаптопурина не выявили разницы в фармакокинетике
6-меркаптопурина у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку об активных метаболитах 6-меркаптопурина при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

6-меркаптопурин и/или метаболиты выводятся во время гемодиализа: примерно 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа.

Нарушение функции печени

Проведены исследования пролекарства 6-меркаптопурина в трех группах пациентов с трансплантированной почкой: без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование продемонстрировало, что экспозиция 6-меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. раздел « Способ применения и дозы.

Клинические свойства.

Показания

Лечение острого лейкоза у взрослых, подростков и детей при:

• остром лимфобластном лейкозе (ГЛЛ);
• остром промиелоцитарном лейкозе (ГПЛ)/остром миелоидном лейкозе М3 (ГМЛ М3).

Противопоказания Пури-Нетола

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.

Ввиду серьезности показаний других абсолютных противопоказаний нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммуноскомпрометированным пациентам (см. раздел «Особенности применения»).

Применение 6-меркаптопурина с едой может несколько снижать его системную экспозицию. 6-меркаптопурин можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать свой метод приема для предотвращения значительного колебания экспозиции. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу, фермент, метаболизирующий 6-меркаптопурин, и это может привести к снижению концентрации меркаптопурина в плазме крови.

Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурина

Рыбавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжелой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства 6-меркаптопурина и рибавирина; ввиду этого сопутствующее применение рибавирина и 6-меркаптопурина не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Миелосупрессивные препараты

Следует с осторожностью применять комбинацию 6-меркаптопурина с другими миелосупрессивными препаратами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы

Алопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к угнетению процесса превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиосечевую кислоту. При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринолом и/или тиопуринолом следует применять только 25% обычной дозы 6-меркаптопурина (см. «Способ применения и дозы»).

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут удерживать метаболизм 6-меркаптопурина. Не рекомендуется сопутствующее применение этих препаратов, поскольку недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы.
6-меркаптопурина.

Аминосалицилаты

Получены in vitro и in vivo данные, показывающие, что производные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) угнетают фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурина (см. »).

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м2 перорально приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурина примерно на 31%, в то время как дозы 2 или 5 г/м2 внутривенно увеличивали AUC
6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Учитывая это, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови.

Инфликсимаб

Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном, пролекарством 6-меркаптопурина и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн в течение длительного времени, наблюдалось временное повышение уровней 6-TГН (6-тиогуаниновый нуклеотид, активный метаболит азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба. Показатели восстанавливались до прежнего уровня через 3 месяца.

Воздействие 6-меркаптопурина на другие лекарственные средства

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при сопутствующем применении с 6-меркаптопурином, что может потребовать более высоких доз антикоагулянта. Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурина.

Особенности применения препарата

6-меркаптопурин – это активный цитостатический препарат, поэтому его г

следует применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ГЛЛ или ГМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не раньше, чем пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, повлекших иммуносупрессию, основное заболевание и другие факторы.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасное обращение с таблетками 6-меркаптопурина.

При обращении с таблетками 6-меркаптопурина рекомендуется соблюдать действующие местные рекомендации и/или правила по обращению и утилизации цитотоксических препаратов.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Мониторинг

Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентом.

Супрессия костного мозга

Лечение 6-меркаптопурином приводит к супрессии костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже – к анемии. При индукции ремиссии необходимо часто выполнять развернутый анализ крови. В ходе поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать регулярно и делать это чаще, если применяют высокие дозы или тяжелые заболевания почек и/или печени.

Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при изменении различных лекарственных форм меркаптопурина.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить.

При своевременной отмене 6-меркаптопурина супрессия костного мозга обратима.

Во время индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе необходимо обеспечить частое проведение соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование.

Дозу 6-меркаптопурина может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность

6-меркаптопурин гепатотоксический, поэтому необходимо каждую неделю в течение лечения контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурина при появлении желтухи.

Синдром лизиса опухоли

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и гиперурикезурии с риском развития мочекислой нефропатии.

Дефицит ТПМТ

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказываться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурина, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усугубляться в случае одновременного назначения препаратов, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов обладают слабой или отсутствующей активностью этого фермента. Приблизительно 10% пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ и 90% имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, составляющая около 2%, обладающая высокой активностью ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ выявления дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности. Учитывая это, необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических заболеваний лечение 6-меркаптопурином, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Такие пациенты обычно нуждаются в применении к сниженным дозам, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415 > Т имеет этническую вариабельность: около 10 % у представителей народов Восточной Азии, 4 % – Латинской Америки, 0,2 % – Европы и 0 % – Африки. Во всяком случае, следует тщательно мониторить гематологические показатели.

Перекрестная резистентность

Обычно наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином.

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к
6-меркаптопурина, не рекомендуется применять его предшественник – азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения.

Нарушение функции печени и/или почек

При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует соблюдать осторожность. Рекомендуется назначать уменьшенные дозы таким пациентам и тщательно отслеживать гематологический ответ (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось повышение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получившего неустановленную дозу.
6-меркаптопурина и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки.

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал
6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остается невыясненным, было ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение
6-меркаптопурина.

У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз.

Через 12,5 лет после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Получены сообщения о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ЗЗК) (неутвержденное показание), получавших 6-меркаптопурин в комбинации с анти-ФНО препаратами (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и нееланомные виды рака), сарком (капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств.

Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в том числе летальным. Комбинация многих иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни, которая может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ЗЗК) (неутвержденное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше приступить к соответствующему лечению, а меркаптопурин необходимо отменить. Врачам следует быть внимательными по отношению к таким инфекциям, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.

Дети

У детей с ГЛЛ, получающих терапию 6-меркаптопурином, сообщалось о симптоматической гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство извещенных случаев наблюдали у детей в возрасте до 6 лет или с низким индексом массы тела.

Инфекции

У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечение.

Перед началом лечения следует учитывать предварительный контакт или заражение

вирусом ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих 6-меркаптопурин для лечения ГЛЛ, сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Лёша – Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врожденным состоянием – полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша – Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить нахождение под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Ингибиторы ксантиноксидазы

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25% обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. разделы «Способ применения и применение лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут быть необходимы более высокие дозы антикоагулянтов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестно.

Получены сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, лечившихся в детстве или юности.

Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения
6-меркаптопурином.

Беременность

Продемонстрирована значимая передача 6-меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.

При возможности следует избегать применения 6-меркаптопурина во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу матери.

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурина, необходимо советовать пациентам применять адекватные методы контрацепции в течение лечения и не менее 3 месяцев после получения последней дозы препарата.

Исследования 6-меркаптопурина у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск для человека до конца не выяснен.

Экспозиция у матери

После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до оплодотворения или после первого триместра.

Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. Сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками после применения 6-меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам.

Экспозиция у отца

Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после воздействия 6-меркаптопурина на отца.

Кормление грудью

6-меркаптопурин обнаруживали в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролеками 6-меркаптопурина). Поэтому женщины, получающие 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии 6-меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Ввиду фармакологических свойств лекарственного средства нельзя предусмотреть возможность его влияния на эти виды активности.

Способ применения и дозы Пури-Нетол

Лечение 6-меркаптопурином следует проводить только под наблюдением врача или другого работника здравоохранения, имеющего опыт ведения пациентов с ГЛЛ и ГПЧ (ГМЛ М3).

6-меркаптопурин можно принимать вместе с едой или натощак, но пациент должен стандартизировать способ приема. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 6-меркаптопурин следует принимать не менее 1 часа до или через 2 часа после приема молока или молочных продуктов.

Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день или
50–75 мг/м2 площади тела в день, но доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых вместе с 6-меркаптопурином.

Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

6-меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза.

Исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что применение 6-меркаптопурина в вечернее время снижает риск рецидива болезни по сравнению с приемом утром.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу 6-меркаптопурина следует снижать.

Нарушение функции почек

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушениях функции почек (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушениях функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Взаимодействия с лекарственными средствами

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, следует применять только 25% обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку эти лекарственные средства снижают скорость катаболизма 6-меркаптопурина. Одновременное применение с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с дефицитом ТПМТ

У пациентов с унаследованной малой или полностью отсутствующей активностью

S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином при его применении в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная дозировка для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена.

Большинство гетерозиготных по дефициту ТПМТ пациентов могут переносить рекомендованные дозы 6-меркаптопурина, но некоторым пациентам иногда приходится снижать дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином (см. раздел «Особенности применения»). Такие пациенты обычно нуждаются в применении к сниженным дозам, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). До начала терапии 6-меркаптопурином рекомендуется провести генотипическое тестирование вариантов NUDT15. В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы

Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является влияние на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность более выражена при хронической передозировке чем при однократном приеме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.

Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение

Поскольку антидот препарата неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости – переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке
6-меркаптопурина могут быть эффективны только в пределах 60 минут после приема препарата.

Дальнейшее лечение случаев передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

Побочные реакции Пуры-Нетола

На сегодняшний день не хватает современных клинических данных относительно 6-меркаптопурина, которые могли бы быть основой для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для перечисленных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчет частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в сочетании с другими лекарственными средствами.

Главным побочным эффектом при применении 6-меркаптопурина является супрессия костного мозга, что приводит к лейкопении и тромбоцитопении.

Для классификации частоты развития побочных реакций используют следующие условные категории:

• очень часто (≥1/10);
• часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);
• редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000);
• очень редко (<1/10 000);
• неизвестно (нельзя оценить частоту по имеющимся данным).

Система организма	Частота	Побочные эффекты
Инфекции и инвазии	Нечасто	бактериальные и вирусные инфекции; инфекции, связанные с нейтропенией
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)	Очень редко	Вторичные лейкозы и миелодисплазии (см. раздел «Особенности применения»); печеночно-селезенковая Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ЗЗК) (неутвержденное показание) при применении в комбинации с препаратами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см. раздел «Особенности применения»)
	Редко	Новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланомный и немеланомный), саркомы (капоши и другие виды сарком) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны крови и лимфатической системы	Дуже часто	Супрессия костного мозга; лейкопения и тромбоцитопения
	Часто	Анемия
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как артралгия, кожная сыпь, медикаментозная лихорадка
	Очень редко	Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как отек лица
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Тошнота; рвота; панкреатит у пациентов с ЗЗК (неутвержденное показание)
	Редко	Язвы в полости рта; панкреатит (при зарегистрированных показаниях)
	Очень редко	Образование язв в кишечнике
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Застой желчи; гепатотоксичность
	Редко	Некроз печеночных клеток
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Редко	Алопеция
	Неизвестно	Фоточувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Анорексия
	Неизвестно	Гипогликемия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Транзиторная олигоспермия

#У детей.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны гепатобилиарной системы

6-меркаптопурин гепатотоксический как для животных, так и людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз.

Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м2 поверхности тела в день.

Наблюдение за показателями печеночной функции позволяет выявить токсическое влияние препарата на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурина явления гепатотоксичности обратимы, но существуют сообщения о летальном повреждении печени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.