Превентор 10 мг таблетки №90

Превентор (Preventor) инструкция по применению

состав

действующее вещество: rosuvastatin

1 таблетка содержит розувастатина 10 мг в виде розувастатина кальция 10,40 мг розувастатина 20 мг в виде розувастатина кальция 20,80 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, кросповидон, повидон, магния стеарат, опадрай II 85F розовый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень: орган-мишень для уменьшения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень алипопротеину В (апо), ХС-никак ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень алипопротеину А-1 (апоА-И) (Таблица 1).

Лекарственное средство также уменьшает соотношение ХС ЛПНП / ХС-ЛПВП, общий ХС / ХС-ЛПВП, ХС-никак ЛПВП / ХС-ЛПВП и соотношение апоВ / апоА-И.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IИb

(Откорректирована середньовидсоткова изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта - через 2 недели.  Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается дальше.

Фармакокинетика.

всасывания

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (С  max  ) достигается через 5:00 после перорального применения.  Биодоступность составляет примерно 20%.

распределение

Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП.  Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л.  Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

метаболизм

Розувастатин испытывает незначительного метаболизма (примерно 10%).  Исследования метаболизма  in vitro  с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450.  Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6.  Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактонов метаболиты.  N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактонов метаболит считается клинически неактивным.  На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

вывод

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе завязнув и невсмоктана действующее вещество), а остальное выводится с мочой.  Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде.  Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы.  Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет приблизительно 50 л / ч (коэффициент вариации - 21,7%).  Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночная захвата розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.  При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.  Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Раздел « Дети» ).

раса

Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под кривой « концентрация-время» (AUC) и C  max  примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы   у индусов медианные значения AUC и C  max  повышены примерно в 1,3 раза.  Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было.  У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев.  Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

У больных с разной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина.  Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с низкими показателями по шкале Чайлд-Пью.  Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP.  У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и / или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина (AUC).  В отдельных случаях полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС.  Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую дозу лекарственного средства.

дети

Фармакокинетические параметры у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией полностью не определены.  Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что AUC лекарственного средства у детей подобна AUC у взрослых пациентов.  Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

показания

лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa,, в частности с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (тип IИb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других гиполипидемических средств лечения (например, аферез ЛПНП) или в случае, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к розувастатина или к другим компонентам лекарственного средства
• Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
• миопатия
• Одновременное применение с циклоспорином
• Период беременности и кормления грудью.  Лекарственный препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующие надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолиза.  К факторам риска могут относиться:

• нарушение функции почек средней тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин)
• гипотиреоз
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами
• злоупотребление алкоголем
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови
• принадлежность пациентов к монголоидной расы
• одновременное применение фибратов (см. разделы « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» , « Особенности применения» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP.  Одновременное применение лекарственного средства с препаратами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Разделы « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» , « Особенности применения» , « Способ применения и дозы » , Таблицу 2).

циклоспорин

В период совместного применения значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2).  Лекарственный препарат противопоказан пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин (см. Раздел « Противопоказания» ).  Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать AUC розувастатина (см. Таблицу 2).  Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C  max  розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно.  Одновременное применение лекарственного средства и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства, учитывая ожидаемый рост AUC розувастатина (см. Разделы « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» , « Особенности применения» , « Способ применения и дозы » Таблица 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C  max  розувастатина в 2 раза (см. Раздел « Особенности применения» ).

Согласно данным специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие.  Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты (&ge 1 г /сут) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.  Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).  Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

эзетимиб

Одновременное применение препарата в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. Таблицу 2).  Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям (см. Раздел « Особенности применения» ).

антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензией антацидного лекарственного средства, содержащего гидроксид алюминия или магния, снижает концентрацию розувастатина в плазме крови на 50%.  Этот эффект менее выражен при применении антацидных средств через 2:00 после применения розувастатина.  Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.

эритромицин

Одновременное применение лекарственного средства и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C  max  - на 30%.  Это взаимодействие может быть вызвана усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

фузидиевая кислота

Применять розувастатин в сочетании с фузидиевая кислота не рекомендуется.  Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию.  Если системное применение фузидиевая кислота необходимо, лечение розувастатином желательно прекратить в течение всего срока лечения фузидиевая кислота.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований  in vitro  и  in vivo  свидетельствуют, что лекарственное средство не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450.  Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов.  Поэтому взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается.  Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

В случае необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина дозу лекарственного средства нужно скорректировать.  Если ожидается, что AUC розувастатина возрастет примерно в 2 или более раз, применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки.  Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, что отмечается при приеме дозы 40 мг / сут без применения препаратов, взаимодействующих с лекарственным зсасобом   например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином - 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC в порядке убывания величины)

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно.  Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком &uarr , отсутствие изменений &harr , уменьшение - &darr

** По данным исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 представлены наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения лекарственного средства или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянтов кумаринового), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС).  Отмены лекарственного средства или уменьшения его дозы может привести к снижению МЧС.  В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительной терапии (ГЗТ)

Одновременное применение лекарственного средства и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно.  Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов.  Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта.  Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

дигоксин

По данным исследований по взаимодействию, не ожидается клинически значимого взаимодействия.

Лопинавир / ритонавир

В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей AUC  (0-24)  и С  m  ах  для розувастатина в соответствии.  Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

дети

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.  Степень взаимодействия у детей неизвестен.

особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у тех пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой.  Протеинурия ни была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Нежелательные явления со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг.  Пациентам, принимающим препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Со стороны костно-мышечной системы, например: миалгия, миопатия, изредка - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших препарат в любых дозах, особенно более 20 мг.  Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.  Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую ​​комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщения о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, случались чаще при применении дозы 40 мг.  Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованных некротизирующей миопатии, клинически проявляется стойкой проксизмальною мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатином.  В этом случае может потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня КФК (КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов.  Если исходный уровень КФК значительно повышен (> 5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ.  Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень> 5 раз верхнего предела нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, вызывающими развитие миопатии / рабдомиолиза.

К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек
• гипотиреоз
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
• злоупотребление алкоголем
• возраст> 70 ​​лет
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме крови (см. разделы « Фармакокинетика» , « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Способ применения и дозы» )
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связан с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой   также рекомендуется клинический мониторинг.  Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о мышечная боль, слабость или судороги неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.  У этих пациентов следует измерить уровень КФК.  Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен (> 5 раз выше верхней границы нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК &le 5 верхней границы нормы).  В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в малейшей дозе и под тщательным наблюдением.  Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.  Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином.  Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови, сохраняется даже после отмены применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты.  Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики.  Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.  Поэтому применять розувастатин в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется.  Благотворное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации.  Одновременное применение фибратов и розувастатина в дозе 40 мг противопоказано.

Применять розувастатин в сочетании с фузидиевая кислота не рекомендуется.  Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том