Плавикс 75 мг таблетки №28

Инструкция плавикс (plavix) 75 мг таблетки

Состав

действующее вещество:  клопидогрел

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в виде основы 75 мг

вспомогательные вещества:  маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, оболочка: опадри 32К14834, тип ИИ (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172) ), воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

розового цвета, круглые, слегка выпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой « 75» с одной стороны и « 1171» - с другой.

Фармакологическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.    Плавикс селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов.  Для образования активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля.  Плавикс также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ.  Плавикс необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов.  Таким образом, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла.  Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты.  С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг Плавикс оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.  Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями.  При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60%.  Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность.  Безопасность и эффективность Плавикса оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивали Плавикс и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедших недавно или установлено заболевание периферических артерий.У исследования CAPRIE были включены 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (< 35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА).  Пациенты были рандомизированы для получения Плавикса по 75 мг / сут или АСК 325 мг / сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет.  В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Плавикс сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода).  При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечения наблюдалось 939 событий в группе Плавикс и 1020 событий в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) 8,7% [95% ДИ: 0,2 - 16,4] p = 0,045).  То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 - 20] пациентов избегали развития новой ишемической события.  Анализ общей летальности в качестве вторичного конечной точки не обнаружил значительных различий между терапией Плавикс (5,8%) и АСК (6%).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниями (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ОПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (АОД = 23,7 % ДИ: 8,9 - 36,2), меньший эффект (что достоверно не отличался от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (АОД = 7,3% ДИ: -5,7 - 18,7 [p = 0,258 ]).  У пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние Плавикс по многочисленным показателям был меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК (АОД = -4% ДИ: -22,5 -11,7 [ p = 0,639]).  Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект Плавикс у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов £ 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE ни была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром.В исследование CURE были включены 12562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), в которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии.  У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемию или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы.  Больные были рандомизированы для получения Плавикс (нагрузочная доза - 300 мг, затем - 75 мг / сут, n = 6259) или плацебо (n = 6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией.  Продолжительность лечения была до 1 года.  В исследовании CURE 823 (6,6%) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa.  Более 90% пациентов получали гепарин.  Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.  Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ВСС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляла 582 (9,3%) в группе Плавикс и 719 (11,4%) - в группе плацебо.  Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10% -28% p = 0,00009) для группы Плавикс (17% - при консервативном лечении, 29% - если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % - если им проводили аортокоронарное шунтирование).  Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22% (ДИ: 8,6-33,4), 32% (ДИ: 12,8-46,4), 4% (ДИ: -26,9-26,7), 6% (ДИ: -33,5-34,3) и 14% (ДИ:  -31,6-44,2) в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно.  То есть спустя более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел + АСК, больше не рос, а риск кровоизлияний оставался (см. Раздел « Особенности применения» ).

Применение Плавикс при исследовании CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (АОД = 43,3% ДИ: 24,3-57,5%) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa (АОД = 18,2% ДИ: 6, 5-28,3%).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составила 1035 (16,5%) в группе Плавикс и 1187 (18,8%) в плацебо-группе.  Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ 6-21%, p = 0,0005) в группе Плавикс.  Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ [287 (4,6%) в группе Плавикс и 363 (5,8%) в группе плацебо].  Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа.  В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% от всей группы пациентов CURE), которым было установлено стент (PCI-CURE), показал, что при лечении Плавикс, по сравнению с плацебо, наблюдается значимое ВЗР (26,2%), что свидетельствует в пользу Плавикс в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия).  Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний.  Таким образом,

Благоприятный эффект Плавикс был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин / низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ).  Эффективность Плавикс не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность Плавикса в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12:00 состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитических средств.  Пациенты получали Плавикс (300 мг нагрузочной дозы, затем - по 75 мг/сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба - в комбинации с АСК (нагрузочная доза - 150-325 мг, после чего - по 75 162 мг/сут), фибринолитические агентом и в случае необходимости - с гепарином.  Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней.  Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфактом артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии.  Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники.  В группе пациентов было 19,7% женщин, 29,2% пациентов &ge 65 лет.  В общем 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифични - 68,7%, фибринонеспецифични - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины.

Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей Плавикс, и 21,7% из группы, получавшей плацебо.  Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7% и с преимуществом 36% в пользу Плавикса (95% ДИ: 24-47% p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом.  Такое преимущество наблюдалась во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.

Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал 45852 пациенты, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, которые позволяют заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса).  Пациенты получали Плавикс (75 мг / сут, n = 22961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг / сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы.  Комбинированными первичными конечными точками был летальный исход из любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход.  В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов &ge 60 лет (26% &ge 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики.

Плавикс статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода с любой причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9% (p = 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0 , 5% и 0,9% соответственно.  Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиками и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий.  В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследования в рамках программы ACTIVE, были включены пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений.  Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарин).  В исследование ACTIVE-А были включены пациентов, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение Плавикс и АСК.

Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали Плавикс 75 мг + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782).  Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки.  Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст от 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и / или сахарный диабетом, нуждается в медикаментозном лечении, или документально подтвержден перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца   предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии   ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС  дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка < 45% или документально подтверждено заболевание периферических сосудов.  Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтверждена язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев  внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50× 10  9/л)   потребность в применении Плавикса или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих двух веществ.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травмы головы или наличии специфического фактора риска возникновения кровотечения  по 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8% пациентов составляли женщины.  Средний возраст равнялся 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте от 75 лет.  В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы АПФ и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летальному исходу), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших Плавикс + АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4-19,1% р = 0,013), прежде всего из-за значительного снижения частоты развития инсультов.  Инсульты возникли в 296 (7,8%) пациентов, получавших Плавикс + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4% 95% ДИ, 16,8 -38,3%, р = 0,00001).

Дети.  В исследовании с повышением доз проводилось с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), Плавикс применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг / кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг / кг только новорожденным.  При дозе 0,2 мг / кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3% (5 мкм АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших Плавикс  Ò   в дозе 75 мг / сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения Плавикса 0,2 мг/кг ( n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции.  Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата Плавикс составлял 20 дней.  Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 по 23 мг/кг/сутки).  Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев,  тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе Плавикс и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел « Способ применение » ).  Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было.  Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Плавикс до достижения 18-месячного возраста.  Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Плавикс не менялся.  1%] в группе Плавикс и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было.  Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Плавикс до достижения 18-месячного возраста.  Во время данного периода наблюдения профиль безопасности препарата Плавикс не менялся.  1%] в группе Плавикс и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было.  Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Плавикс до достижения 18-месячного возраста.  Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Плавикс не менялся.  Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Плавикс до достижения 18-месячного возраста.  Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Плавикс не менялся.  Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали Плавикс до достижения 18-месячного возраста.  Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата Плавикс не менялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановлен раствор Плавикса.  В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановлен раствор Плавикс продемонстрировал аналогичный степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата Плавикс.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема однократной и многократных доз 75 мг в сутки Плавикс быстро всасывается.  Максимальная концентрация неизмененного Плавикс в плазме (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема.  Абсорбция составляет не менее 50% учитывая выведение метаболитов Плавикса с мочой.

Распределение.  Плавикс    и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови,  in vitro  обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94% соответственно).  Эта связь остается ненасыщаемой  in vitro  в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм.  Плавикс    экстенсивно метаболизируется в печени.  In vitro  и  in vivo    существует два основных пути его метаболизма: один - с участием эстераз, приводит к гидролизу с образованием неактивного производной карбоновой кислоты (которая составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой - по привлечению ферментов системы цитохрома P450.  Сначала Плавикс превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел.  В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловый производная - активный метаболит.  Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.  Активный метаболит клопидогреля (тиоловый производная), который был выделен  in vitro, Быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Вывод.  Через 120 часов после приема внутрь меченого  14  C-клопидогреля у человека приблизительно 50% дозы выводилось с мочой и около 46% из калом.  После приема разовой дозы 75 мг период полувыведения Плавикса составляет около 6:00.  Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8:00 после однократного и многократного применения препарата Плавикс.

Фармакогенетика.  CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля.  Фармакокинетика активного метаболита Плавикса и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов  ex vivo  , различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункционирующем метаболизма.  Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом.  Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже.  К ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7, и * 8.  Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллели, как указано выше.  Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, встречаются у 2% представителей народов Кавказа, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности.  Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующие определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки.  Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния).  Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом.  У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.  После применения режима дозирования 300 мг / 75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% ( 24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом.  Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг.  Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19,  при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг.  По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатов, приведенных выше, в мета 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших Плавикс, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом   ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших Плавикс, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучался.  Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших Плавикс, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМI 28 (n = 227), TRITON -T1MI 38 (n = 1477), и ACTIVE-A- (n = 601).  Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов.  Фармакокинетика активного метаболита Плавикса не исследовались в нижеприведенных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность.  После регулярного применения 75 мг Плавикс в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения был продлен почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг Плавикс в сутки.  Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность.  После регулярного приема 75 мг Плавикс в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев.  Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность.  Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. Раздел « Фармакогенетика» ).  Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности.  Побочными эффектами, чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени.  Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг Плавикс в сутки у человека, и были следствием действия препарата Плавикс на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме.  При применении в терапевтических дозах Плавикс у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз Плавикс животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата Плавикс (возникал гастрит, эрозивно поражения желудка и / или рвота).

При введении Плавикс мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг Плавикс в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата Плавикс.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности Плавикс в условиях  in vitro  и      in vivo  , однако они не обнаружили ни одной генотоксического действия препарата Плавикс.

Плавикс не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов.  При введении самкам крыс в период лактации Плавикс приводил к незначительной задержке развития потомства.  Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко.  Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата Плавикс на потомство (незначительная токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Показания

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых

• больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей)
• больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия). 

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.  Плавикс    в сочетании с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см.  раздел « Фармакологические свойства» .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата Плавикс.  Тяжелая печеночная недостаточность.  Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений.  Через потенциальный аддитивный эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. Раздел « Особенности применения» ).

Пероральные антикоагулянты.  Одновременное применение препарата Плавикс с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел « Особенности применения» ).  Хотя применение Плавикс в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение Плавикс и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIIа.  Пла