Пегасис 180 мкг/0,5 мл шприц №1

Пегасис (PEGASYS) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: peginterferon alfa-2а.

1 предварительно наполненный шприц или предварительно наполнена ручка (0,5 мл раствора для инъекций) содержит 135 мкг или 180 мкг пегинтерферона альфа-2а

вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый натрия ацетат, тригидрат полисорбат 80 кислота уксусная ледяная кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0 натрия ацетат, 10% раствор до рН 6,0 вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

пегилированным интерферон альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli . Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликоля со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Препарат представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Иммуностимуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2а.Код АТХ. L03A B11.Иммунологические и биологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Пегилированным интерферон альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Иn vitro Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативное действие, что характерно для интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликоля со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза происходит в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивой вирусологическим ответом.

Рибавирин не осуществляет значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика.

Всасывания. После однократного подкожного введения 180 мкг препарата Пегасис здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 часов. Через 24 часа концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывания пегинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются через 72-96 часов после введения препарата. Биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84%, и аналогична таковой биодоступности интерферона альфа-2а.

Распределение. Пегинтерферон альфа-2а проявляется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V ss ) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученные в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а оказывается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.
Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах свидетельствуют, что препарат с радиоизотопной меткой выводится преимущественно почками.

Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60-80 часов по сравнению со стандартным интерфероном - 3-4 часа. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу вывода соединения, но также и устойчивую абсорбцию Пегасиса.

Линейность / нелинейность. При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6-8 недель терапии интерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация , которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение пиковой и конечной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации препарата Пегасис в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.

Фармакокинетика в особых группах больных Больные с нарушением функции почек
Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением периода полувыведения. У пациентов (n = 3) с клиренсом креатинина 20-40 мл / мин. отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25-45%, и экспозиция препарата в дозе 135 мкг подобная экспозиции, отмеченной у пациентов с нормальной функцией почек в дозе 180 мкг ( см. раздел « Способ применения и дозы» ).

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у здоровых пациентов женского и мужского пола после однократной подкожной инъекции были сопоставимыми.

Дети

В популяционном фармакокинетическом исследовании 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис в дозе 180 мгк х площадь поверхности тела / 1,73 м 2 . Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейный влияние площади поверхности тела в выраженный клиренс у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела - тем меньше клиренс и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) при интервалов между дозировками на 25-70% выше по сравнению с наблюдаемыми взрослыми, которые получают фиксированную дозу - 180 мкг.

Больные пожилого и преклонного возраста
У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t max 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой « концентрация-время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг х ч / мл), однако максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 года были одинаковые (9,1 и 10 3 нг / мл, соответственно). С учетом данных по экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости, снижение начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Больные с нарушением функции печени
Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом С или В походила. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация была ниже в исследованиях, в которых Пегасис вводили подкожно в область плеча.

Показания

Хронический гепатит С

Взрослые пациенты

Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печени (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» , « Иммунологические и биологические свойства» ).

По специфической активности в генотипа вируса гепатита С см. разделы « Способ применения и дозы» , « Иммунологические и биологические свойства» .

Дети от 5 лет

Лечение хронического гепатита С в сочетании с рибавирином у ранее леченных детей и подростков в возрасте от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВГС).

При решении вопроса о лечении в детском возрасте следует учесть угнетение роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, угнетение роста является обратным. Решение о назначении лечения следует принимать на индивидуальной основе (см. Раздел « Особенности применения» ).

Хронический гепатит В

Лечение хронического гепатита В HВеАg-положительного и HВеАg-негативного у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенным уровнем АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и / или фиброзом (см. Разделы « Особенности применения» и « Иммунологические и биологические свойства» ).

Способ применения и дозы

Раствор для инъекции предназначено только для разового применения. Перед применением раствор следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.

При лечении в домашних условиях пациентов следует проинформировать о порядке утилизации и предостеречь о запрете повторного использования одноразовых шприцев и игл.

Лечение препаратом Пегасис должно проводиться под спостерженням квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С.

В случае применения препарата Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами, также следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис.

Монотерапия гепатита С препаратом Пегасис показана только в случаях противопоказаний к применению других лекарственных средств.

Дозы и продолжительность лечения

Хронический гепатит В (ХГВ) у взрослых пациентов

При HВеАg-позитивном и HВеАg-негативном хроническом гепатите В рекомендуемая доза Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель.

Хронический гепатит С (ХГС) - ранее нелеченых пациентов

При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра.

Дозы рибавирина, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис, приведены в таблице 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.

Продолжительность лечения - двухкомпонентная терапия препаратом Пегасис и рибавирином

Продолжительность комбинированной терапии ХГС с рибавирином зависит от генотипа вируса.

Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4 недели лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), должен составлять 48 недель, независимо от начального вирусной нагрузки.

Длительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и начальным низкой вирусной нагрузкой (&le 800 000 МЕ / мл)
• с генотипом 4, в которых на 4 недели результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако, в целом продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель (см. Раздел « Иммунологические и биологические свойства» ). У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с 2 и 3 генотипом, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (&le 800 000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии (см. Раздел « Иммунологические и биологические свойства» ). У таких пациентов переносимость комбинированной терапии и наличие дополнительных клинических или прогностических факторов, таких как степень фиброза, должны быть учтены при решении вопроса отклонения от стандартной 24-недельной продолжительности лечения. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа (см. таблицу 1).

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином (1000-1200 мг / сут) в течение 48 недель.

Таблица 1. Рекомендации по дозировке препарата Пегасис и рибавирина

Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка - &le 800 000 МЕ / мл. Высокая вирусная нагрузка -> 800000 МЕ / мл.

^а В настоящее время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг / сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг / сут при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.

Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис составляет 48 недель.

Хронический гепатит C - взрослые пациенты, которые имели опыт лечения

Рекомендуемая доза Пегасис в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг подкожно 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг / сут при массе тела < 75 кг и 1200 мг / сут при массе тела &ge 75 кг, независимо от генотипа. При обнаружении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели (см. Раздел « Иммунологические и биологические свойства» ).

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирина у пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг / сут при массе тела < 75 кг и 1200 мг / сут при массе тела &ge 75 кг. Доза рибавирина у пациентов, инфицированных другими генотипами, кроме генотипа 1, составляет 800 мг / сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не изучался.

Продолжительность лечения Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами

Смотри инструкцию по применению на лекарственные средства, которые применяются в комбинации с препаратом Пегасис.

Прогнозируемость эффективности лечения Пегасис и рибавирином в качестве двухкомпонентной терапии в ранее леченных пациентов

Ранняя вирусологический ответ (определена как снижение вирусной нагрузки на 2 log или когда уровни РНК вирусного гепатита C не определяются) на 12-й неделе терапии может служить как прогноз устойчивого вирусологического ответа (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Прогностические значения вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии в рекомендуемом режиме.

Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших Пегасис в виде монотерапии, составило 98%.

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли Пегасис отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85), соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответы и ее отсутствия при применении двухкомпонентной терапии препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов, ранее получавших лечение

У пациентов, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что угнетение вируса на 12 неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть < 50 МЕ / мл) является прогностическим критерием достижения устойчивого вирусологического ответа. Вероятность не достижения устойчивого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели, в случае отсутствия вирусной супрессии на неделе 12 составляла 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения устойчивой вирологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недели, в случае вирусной супрессии на неделе 12 составляла 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100) соответственно.

Коррекция дозы у взрослых пациентов с учетом побочные реакции

Общие . Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинические и / или лабораторные реакции средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы, вплоть до начальной (см. Разделы « Особенности применения» и « Побочное действие» ).

Гематологические (см. Также таблицу 3). Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток в 1 мм 3 . У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мм 3 лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мм 3 . Применение препарата Пегасис следует восстановить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов. Рекомендации по снижению доз для педиатрических пациентов, основанные на уровнях абсолютного числа нейтрофилов, приведены в таблице 7.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50 000 клеток в 1 мм 3 . У больных с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мм 3 препарат нужно отменить.

Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии у взрослых

1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирина до 600 мг / сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

• гемоглобин снижается до уровня менее 10 г / дл, но остается &ge 8,5 г / дл у пациентов без значительного сердечно-сосудистой патологии
• гемоглобин снижается на 2 г / дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина необходимо прекратить в одной из следующих ситуаций:

• гемоглобин снижается до уровня менее 8,5 г / дл у пациентов без значительного сердечно-сосудистой патологии
• уровень гемоглобина остается менее 12 г / дл через 4 недели, несмотря на уменьшение
• дозы у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеваниям.

После нормализации уровня гемоглобина возможном возобновлении приема рибавирина в дозе 600 мг / сут с последующим повышением до 800 мг / сут на усмотрение врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапии препаратом Пегасис.

Таблица 3. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций (дополнительную информацию см. Выше в тексте)

Нарушение функции печени  .  У больных хроническим гепатитом C отмечаются частые колебания нарушений функции печени.  Во время терапии препаратом Пегасис наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом.  В клинических исследованиях у 8 из 451 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (которое превышало верхнюю границу нормы в &ge 10 раз, или которое превышало начальный уровень в &ge 2 раза у пациентов с исходным уровнем активности АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы.  При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С, по сравнению с показателями до лечения, дозу препарата Пегасис нужно сначала уменьшить до 135 мкг.  Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить (см. Раздел « Особенности применения» ).  Рекомендации по снижению доз для педиатрических пациентов, основанные на уровнях АЛТ, приведены в таблице 7.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее повышение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренс.  Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.  При продолжении терапии необходим частый контроль функции печени при повышении уровня АЛТ.  При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис терапия может быть продолжена или возобновлена ​​после нормализации активности АЛТ (см. Раздел « Особенности применения» ).

Особые группы больных

Пожилой возраст  .  У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы 180 мкг один раз в неделю не требуется (см. Раздел « Фармакокинетика» ).

Почечная недостаточность  .  У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение препаратом Пегасис следует с дозы 135 мкг (см. Раздел « Фармакокинетика» ).  Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность  .  У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен.  У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В / С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис НЕ оценивалось (см. Раздел « Противопоказания» ).

По шкале Чайлд-Пью пациентов разделяют на классы А, В и С или группы « легких» , « умеренных» и « тяжелых» нарушений, соответствует 5-6, 7-9 и 10-15 баллам соответственно.

модифицированная оценка

* Градация по Треем, Бернсом и Сандерсом (Trey, Burns and Saunders 1966)

Дети  .  Применение препарата Пегасис новорожденным и детям до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит бензиловый спирт (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).

Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С и площадью поверхности тела (ППТ) более 0,7 м  2  рекомендуемая доза Пегасис и рибавирин указана в таблицах 4 и 5. Детям рекомендуется примен