Озурдекс 700 мкг аппликатор №1

Озурдекс (Ozurdex) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дексаметазон

1 имплантат содержит 700 мкг дексаметазона

вспомогательные вещества: кислоты молочной и кислоты гликолевой сополимер 50:50 (Resomer RG 502), кислоты молочной и кислоты гликолевой сополимер 50:50 (Resomer RG 502H).

Лекарственная форма

Имплантат для интравитреального введения.

Основные физико-химические свойства:

устройство для инъекций для одноразового использования, месит имплантат в форме стержня, который является невидимым. Имплантат имеет диаметр примерно 0,46 мм и длину 6 мм.

Фармакологическая группа

Офтальмологические противовоспалительные средства.  Код ATX S01B А01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Известно, что дексаметазон - мощный ГКС, который оказывает выраженное противовоспалительное действие и подавляет отек путем уменьшения отложения фибрина, проницаемости капилляров и фагоцитарную инфильтрацию в ответ на воспаление. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - цитокин, который вырабатывается в повышенных концентрациях при урегулировании макулярного отека. Он является мощным стимулятором сосудистой проницаемости. Было продемонстрировано, что кортикостероиды препятствуют экспрессии фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, кортикостероиды предотвращают высвобождение простагландинов, некоторые из которых были идентифицированы как медиаторы кистоидного макулярного отека.

Диабетический макулярный отек

Эффективность имплантата Озурдекс оценивалась в двух 3-летних многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по одинаковой схеме в параллельных группах, вместе охватывали 1048 пациентов (исследование 206207-010 и 206207-011). В общем 351 пациент был рандомизированное к группе Озурдекс , 347 - в группу дексаметазона с дозировкой 350 мкг и 350 пациентов - в группу плацебо.

Пациенты должны были проходить процедуру повторной имплантации на основании толщины сетчатки глаза> 175 микрон, что измерялась с помощью оптической когерентной томографии (OCT), или если показатели OCT, по мнению исследователей, подтверждающих наличие остаточного отека сетчатки, состоящий из нескольких интраретинальних кист или нескольких участков с увеличенной толщиной сетчатки в пределах или за пределами центрального подполе. Пациентам делали до 7 с интервалами не чаще чем каждые 6 месяцев.

Применение альтернативной терапии разрешалось по решению исследователей на любом этапе исследования, но это приводило к исключению из исследования.

В общем 36% пациентов, которым вводился Озурдекс, прекратили участие в исследовании по любой причине, по сравнению с 57% пациентов из группы плацебо. Соотношение участников, прекративших участие в исследовании вследствие побочных реакций, было очень похожим как в группе препарата Озурдекс , так и в группе плацебо (13% против 11%). Соотношение участников, прекративших участие в исследовании из-за отсутствия эффективности, было меньше в группе Озурдекс , чем в группе плацебо (7% против 24%).

Первичные и ключевые вторичные конечные точки в исследованиях 206207-010 и 011 приведены в таблице 1. После улучшения зрение у пациентов группы дексаметазона (DEX 700) ухудшилось из-за образования катаракты. Улучшение зрения было повторно оценено после удаления катаракты.

Таблица 1.

Эффективность в исследованиях 206207-010 и 206207-011 (ИТT (группа с учетом назначенного лечения))

Максимальная острота зрения с коррекцией (BCVA)

** Площадь под кривой (AUC)

Первичные и ключевые вторичные конечные точки с суммарным анализом псевдофакичных пациентов приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Эффективность в псевдофакичных пациентов (объединенные исследования 206207-010 и 206207-011)

Первичные и ключевые вторичные конечные точки с суммарным анализом для пациентов, которые проходили предварительное лечение, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность у пациентов, проходивших предварительное лечение (объединенные исследования 206207-010 и 206207-011)

Окклюзия центральной вены сетчатки / окклюзия ветви вены сетчатки

Эффективность имплантата Озурдекс    оценивали в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых параллельных исследованиях идентичного типа с участием 1267 пациентов, которые были рандомизированы и прошли лечение дексаметазоном в дозе 350 мкг или 700 мкг или плацебо (исследование 206207-008 и 206207-009).  В общем были рандомизированы 427 пациентов в группу препарата Озурдекс, 414 - в группу дексаметазона в дозе 350 мкг и 426 пациентов - в группу плацебо.

Основываясь на результатах объединенных исследований, лечения имплантатами Озурдекс    выявило статистически значительно большее количество пациентов, определенных как таковые, достигших улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA) &ge 15 символов от исходных показателей через 90 дней после инъекции одного имплантата, по сравнению с группой плацебо (p < 0,001).

Процент пациентов, достигших улучшения первичной эффективности &ge 15 символов максимальной остроты зрения с коррекцией по сравнению с исходными показателями после инъекции одного имплантата, приведены в таблице 4.

Терапевтический эффект отмечался в первой точке наблюдения на 30-й день.  Максимальный эффект от лечения наблюдался на 60-й день и разница в количестве пациентов, определенных как таковые, достигших улучшения, была статистически значимой в группе препарата Озурдекс    по сравнению с группой плацебо в течение всего времени до 90-го дня после инъекции.  Оставалась тенденция к улучшению максимальной остроты зрения с коррекцией &ge 15 символов относительно исходных показателей в значительно большего процента респондентов, которых лечили имплантатом Озурдекс    по сравнению с группой плацебо на 180-й день.

Таблица 4. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией &ge 15 символов относительно исходных показателей исследуемого глаза (объединенные результаты ITT группы)

^aКоэффициент в группе препарата Озурдекс    значительно выше по сравнению с группой плацебо (p < 0,001)

Средний показатель изменения максимальной остроты зрения с коррекцией по сравнению с исходными показателями был значительно больше в группе Озурдекс    по сравнению с группой плацебо при всех наблюдений.

В каждом исследовании III фазы и объединенном анализе время, необходимое для достижения улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией &ge 15 символов (3 линии) на кумулятивных кривых ответы, значительно отличался в группе препарата Озурдекс по сравнению с группой плацебо (p < 0,001) пациенты, которые применяли имплантат Озурдекс , ранее достигали улучшение максимальной остроты зрения с коррекцией в 3 линии, чем пациенты группы плацебо.

В числовом соотношении имплантат Озурдекс был значительно эффективнее, чем плацебо для предотвращения потери зрения, что продемонстрировано ниже процентом пациентов, имевших ухудшение зрения &ge 15 символов в группе препарата Озурдекс в течение 6-месячного периода оценки.

В каждом исследовании III фазы и объединенном анализе средний показатель толщины сетчатки глаза был значительно меньше, а среднее снижение от исходных показателей было значительно больше в группе препарата Озурдекс (-207,9 микрон) по сравнению с группой плацебо (-95,0 микрон ) на 90-й день (p < 0,001, объединенные данные).

Лечебный эффект, как подтверждается оценкой максимальной остроты зрения с коррекцией на 90-й день, поддерживался этим анатомическим выявлением. Среднее снижение (-119,3 микрон) толщины сетчатки глаза до 180-го дня по сравнению с группой плацебо, не было существенным.

Пациенты, имевшие показатель максимальной остроты зрения с коррекцией < 84 или показатель толщины сетчатки глаза> 250 микрон, что измерялось с помощью оптической когерентной томографии, и которые, по мнению исследователей, не подвергавшихся риску при использовании терапии, могли быть избранными для лечения имплантатом Озурдекс в открытом исследовании. 98% пациентов, которые лечились в открытой фазе исследования, было введено имплантат Озурдекс на 5-7 месяца после начала лечения.

Максимальная реакция наблюдалась на 60-й день от начала лечения в открытой фазе исследования. Кумулятивные коэффициенты ответы были выше в течение открытой фазы исследования у тех пациентов, которые получили два последовательных введения имплантата Озурдекс по сравнению с теми пациентами, которые не получили инъекцию имплантата Озурдекс в начальной фазе.

Процент респондентов на каждом временном промежутке был всегда большим после второго введения по сравнению с первым введением. Однако, задержка ввода на 6 месяцев приводит к низшему процента респондентов во время всех временных промежутков по сравнению с теми, кто получил вторую инъекцию Озурдекс в открытой фазе исследования.

Увеит

Клиническую эффективность имплантата Озурдекс оценивали в разовом многоцентровом слепом рандомизированном исследовании лечения неинфекционного воспаления заднего сегмента глаза у пациентов с увеитом.

В общем 229 пациентов были рандомизированы в группы получения имплантатов дексаметазона в дозе 350 мкг или 700 мкг или плацебо. Из них 77 пациентам введено имплантат Озурдекс, 76 - дексаметазон в дозе 350 мкг и 76 - плацебо. В общем 95% пациентов завершили 26-недельное исследование.

Процент пациентов с помутнением стекловидного тела с показателем 0 исследуемого глаза на 8-й неделе исследования (первичная конечная точка) был в 4 раза больше (46,8%) по сравнению с группой плацебо (11,8%), p < 0,001. Статистическая преимущество продолжалась до 26-й недели включительно (p &le 0,014), как указано в таблице 5.

Кривые кумулятивного коэффициента ответы (продолжительность до установления помутнение стекловидного тела с показателем 0) значительно отличались у пациентов, получавших лечение имплантатом Озурдекс по сравнению с группой плацебо (p < 0,001). Улучшение наступает раньше и замечается большая эффективность лечения.

Уменьшение помутнение стекловидного тела сопровождалось улучшением остроты зрения. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией не менее &ge 15 символов по сравнению с исходными показателями в исследовании глаза на 8-й неделе было в 6 раз больше (42,9%) в группе Озурдекс (42,9%) по сравнению с группой плацебо (6,6%), p < 0,001. Статистическая преимущество достигалось на 3-й неделе и продолжалась до 26-й недели включительно (p < 0,001), как указано в таблице 5.

Процент пациентов, нуждающихся альтернативного лечения до 8-й недели был в 3 раза меньше в группе препарата Озурдекс (7,8%), чем в группе плацебо (22,4%), p = 0,012 по сравнению с исходными показателями.

Таблица 5.

Соотношение пациентов с показателем 0 с помутнением стекловидного тела и с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией &ge 15 символов относительно исходных показателей исследуемого глаза (ITT группа)

^аp < 0,001   b  p = 0,010   c  p = 0,009   d  p = 0,014

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения имплантата Озурдекс во всех педиатрических подгруппах по окклюзии вены сетчатки, а также по диабетического макулярного отека.

Фармакокинетика.

Данные по концентрации в плазме были получены в подгруппе из 21 пациента во время двух 6-месячных исследований эффективности перед применением и на 7-й, 30-й, 60-й и 90-й день после инъекции интравитреального имплантата для одноразового использования, содержавший 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 95% показателей концентрации дексаметазона в плазме после применения 350 мкг и 86% после применения 700 мкг были ниже низкую границу количественной оценки (0,05 нг / мл). Максимальная концентрация в плазме 0,094 нг / мл наблюдалась у одного пациента из группы применения 700 мкг. Оказалось, что концентрация дексаметазона в плазме крови не зависит от возраста, массы тела или пола пациента.

Данные по концентрации в плазме крови были получены в подгруппе пациентов в двух базовых исследованиях диабетического макулярного отека перед введением дозы и в 1-й, на 7-й и 21-й день, а также через 1,5 и 3 месяца после интравитреальное др ' инъекции интравитреального имплантата для одноразового использования, содержащий 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 100% показателей концентрации дексаметазона в плазме крови после применения 350 мкг и 90% после применения 700 мкг были ниже низкую границу количественной оценки (0,05 нг / мл). Максимальная концентрация в плазме 0,102 нг / мл наблюдалась в 1 пациента из группы применения 700 мкг. Оказалось, что концентрации дексаметазона в плазме крови не зависят от возраста, массы тела или пола пациентов.

В 6-месячном исследовании на обезьянах после однократной интравитреальное инъекции имплантата Озурдекс максимальная концентрация (mах) дексаметазона в стекловидном теле составляла 100 нг / мл на 42-й день после инъекции и 5,57 нг/мл - на 91 -й день. Дексаметазон определялся в стекловидном теле еще и через 6 месяцев после инъекции. Порядок ранжирования концентрации дексаметазона был таков: сетчатка> радужная оболочка> цилиарное тело> стекловидное тело> водянистая влага> плазма.

В исследовании метаболизма in vitro после 18 часов инкубации С14-дексаметазона с человеческой роговой оболочкой, радужной оболочкой, цилиарным телом, сосудистой оболочкой, сетчаткой, стекловидным телом и тканями склеры метаболитов препарата не наблюдалось. Эти результаты совпадают с результатами исследований метаболизма ткани глаза животных.

Дексаметазон метаболизируется до конечных жиро- и водорастворимых метаболитов, которые выделяются с желчью и мочой.

Матрица Озурдексу медленно распадается до кислоты молочной и кислоты гликолевой благодаря простому гидролиза, затем - в диоксида углерода и воды.

Показания

Лечение взрослых пациентов:

• с макулярной отеком, который возник вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или окклюзии ветви вены сетчатки
• с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита
• с нарушением зрения в результате диабетического макулярного отека, в которых псевдофакичных глаз или для которых некортикостероидна терапия неэффективна или неприемлема.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Острая или потенциальная очковая или периокулярных инфекция, включая большинство вирусных заболеваний роговицы и конъюнктивы, в частности активный герпетический эпителиальный кератит (древовидный кератит), прививочная болезнь, ветряная оспа, микобактериальные инфекции и грибковые болезни.
Развитая глаукома (при недостаточной эффективности медикаментозной терапии).
Афакия с разрывом задней капсулы хрусталика.
Наличие имплантированных передньокамерних интраокулярных линз, ирис-клипс интраокулярной линзы, заднекамерных интраокулярной линзы с трансскелярною фиксацией при одновременном разрыве задней капсулы хрусталика.

Особые меры безопасности

Любая интравитреальное инъекция (включая инъекции Озурдекс ) может ассоциироваться с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, повышенным внутриглазным давлением и отслоением сетчатки глаза. Всегда следует использовать надлежащую асептическую методику инъекции. Кроме того, после инъекции пациентов необходимо осматривать с целью обеспечения раннего лечения в случае возникновения инфекции или повышенного внутриглазного давления. Обзор может включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва сразу после инъекции, измерение артериального давления в течение 30 минут после инъекции и биомикроскопию глаза в промежутке между вторым и седьмым днями после инъекции.

Пациентов следует проинструктировать о немедленном сообщения при возникновении каких-либо симптомов, которые могут свидетельствовать о эндофтальмит или любые из вышеупомянутых состояний, например боль в глазу, помутнение зрения.

Все пациенты с разрывом задней капсулы хрусталика глаза, в частности пациенты с хрусталиком в задней камере (например, вследствие хирургического лечения катаракты), и / или пациенты, у которых радужная оболочка раскрыта в полость стекловидного тела (например вследствие иридектомию), вследствие витрэктомии или без нее находятся в группе риска по миграции имплантата в переднюю камеру глаза. Миграция имплантата в переднюю камеру может привести к отеку роговицы. В случае устойчивой тяжелой формы отека роговицы может возникнуть потребность в трансплантации роговицы.

Другим группам пациентов, кроме тех, которым противопоказано применение имплантата Озурдекс (см. Раздел « Противопоказания» ), имплантат нужно применять с осторожностью и только после взвешенной оценки соотношения риска и пользы. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления каких-либо признаков миграции имплантата.

Применение кортикостероидов, в том числе препарата Озурдекс , может привести к развитию катаракты (в том числе задньосубкапсулярнои катаракты), повышенного ВГД, стероидной глаукомы и вторичной инфекции глаза.

В течение трехлетних клинических исследований диабетического макулярного отека, 59% факичные пациентов, которым вводился Озурдекс , прошли хирургическое лечение катаракты глаза, которое исследовалось.

После первой инъекции частота заболевания катарактой выше у пациентов с неинфекционным увеитом заднего сегмента глаза по сравнению с пациентами с окклюзией ветви вены сетчатки или центральной вены сетчатки. В клинических исследованиях окклюзии ветви вены сетчатки / центральной вены сетчатки о катаракте сообщалось чаще у пациентов с факичные хрусталиком после второй инъекции (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Только 1 пациент из 368 нуждался проведения хирургического лечения катаракты после первого введения и 3 пациента из 302 после второго курса лечения. В исследовании неинфекционного увеита 1 пациент из 62 факичные пациентов получил хирургическое лечение катаракты после разового введения.

Доминирование конъюнктивальной кровотечения у пациентов с неинфекционным увеитом заднего сегмента оказывается чаще по сравнению с пациентами с окклюзией ветви вены сетчатки или центральной вены сетчатки и диабетическим макулярный отек. Это может быть связано непосредственно с процедурой интравитреальное инъекции или сопутствующего применения местных и / или системных кортикостероидов или НПВП. Медицинская помощь не нужна, поскольку симптомы проходят самостоятельно.

Как и ожидалось, при введении глазных стероидов и интравитреальных инъекций возможен рост внутриглазного давления (ВГД). Рост ВТО обычно можно контролировать с помощью лекарственных средств для снижения ВГД. У пациентов с увеличением ВТО &ge 10 мм рт.ст. от начального уровня выше ВТО наблюдалось с 45-го по 60-й день после инъекции. Таким образом нужно осуществлять регулярный контроль внутриглазного давления и любое повышение необходимо лечить должным образом сразу же после инъекции.

Повышение внутриглазного давления (ВГД) чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 45 лет с макулярная отеком, который возник вследствие окклюзии вены сетчатки, или с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита.

Предназначен исключительно для одноразового использования.

Каждый аппликатор можно использовать для лечения только одного глаза.

Если защитная пленка пакета из фольги, содержащий аппликатор, повреждена, не следует использовать его. Как только пакет из фольги открыто, аппликатор нужно использовать немедленно.

Любой неиспользованный медицинский препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата не проводились. Но известно, что системная абсорбция минимальная и никаких взаимодействий не предвидится.

особенности применения

Безопасность и эффективность одновременного введения имплантата Озурдекс в оба глаза не изучали. Поэтому одновременное введение препарата в оба глаза не рекомендуется.

Необходимо с осторожностью применять кортикостероиды больным с глазными вирусными инфекциями в анамнезе ( herpes simplex ) и не применять их в случае активного простого глазного герпеса. Применение имплантата Озурдекс для лечения пациентов с вторичным макулярный отек после окклюзии вены сетчатки со значительной ишемией сетчатки не было изучено, поэтому не рекомендуется применение препарата данной группе пациентов.

В исследованиях ИИИ фазы участвовала ограниченное количество пациентов с диабетом I типа, а реакция на применение препарата Озурдекс у этих пациентов не существенно отличалась от реакции у пациентов с диабетом II типа.

При окклюзии вены сетчатки антикоагулянтную терапию применяли 2% пациентов, которым вводили имплантат Озурдекс не было никаких сообщений о геморрагических побочных реакций у данной группы пациентов.

При диабетическом макулярной отека антикоагулянтную терапию применяли 8% пациентов. Среди пациентов, получавших антикоагулянтные лекарственные средства, частота геморрагических побочных реакций была подобна таковой группы у пациентов, которым вводили Озурдекс и группы плацебо (29% против 32%). Среди пациентов, не применяли антикоагулянтные лекарственные средства, геморрагические побочные реакции наблюдались у 27% пациентов, которым вводили Озурдекс , по сравнению с 20% в группе плацебо. Кровоизлияние в стекловидное тело среди пациентов, ко